模糊平面细胞极性蛋白; FUZ

模糊，果蝇，同源物

HGNC 批准的基因符号：FUZ

细胞遗传学位置：19q13.33 基因组坐标（GRCh38）：19:49,806,865-49,817,375（来自 NCBI）

▼ 描述

FUZ 基因编码参与纤毛发生和定向细胞运动的平面细胞极性（PCP）蛋白（Seo 等人总结，2011）。

▼ 基因结构

人类 FUZ 基因包含 11 个外显子，跨越 5.6 kb 的基因组 DNA（Seo et al., 2011）。

▼

Park 等人通过基因组序列分析进行绘图（2006）将 FUZ 基因定位到染色体 19q13。

▼ 基因功能

Toriyama 等人在小鼠肾 IMCD3 细胞中使用串联亲和纯化和质谱分析，然后进行下拉和免疫共沉淀分析（2016）识别并描述了一个调节模块，他们将其称为 CPLANE（纤毛发生和平面极性效应器）。核心 CPLANE 复合体由 Intu（610621）、Fuz 和 Wdpcp（613580）组成，这些蛋白也与 Cplane1（614571）和 Rsg1（CPLANE2）强烈相互作用。作者指出，在人类蛋白质的高通量筛选中观察到类似的相互作用，并且在果蝇中是保守的。Intu、Fuz、Wdpcp、Rsg1 和 Cplane1 位于非洲爪蟾多纤毛细胞（MCC）的基体周围。敲低实验显示蛋白质之间存在复杂的功能相互作用层次，其中包括 Cplane1、这是所有 CPLANE 蛋白的基础体定位所必需的，但 Fuz 位于层次结构的顶部。蛋白质组数据表明，CPLANE 蛋白与核心和外周鞭毛内转运 A（IFT-A）复合体亚基特异性相互作用，但不与 IFT-B 亚基相互作用。在爪蟾 MCC 中，Cplane1 需要将外周 IFT-A 亚基募集到基体，以便组装到 IFT-A 核心上。Cplane1或Wdpcp敲低后，缺乏外周蛋白的IFT-A核心颗粒被注入轴丝并进行正常的双向转移，而IFT-B颗粒进入轴丝但未能逆行移动并积累。鸟山等人（2016）得出结论，CPLANE 蛋白指导 IFT 机制的基底体募集，并且对于纤毛发生至关重要。蛋白质组数据表明，CPLANE 蛋白与核心和外周鞭毛内转运 A（IFT-A）复合体亚基特异性相互作用，但不与 IFT-B 亚基相互作用。在爪蟾 MCC 中，Cplane1 需要将外周 IFT-A 亚基募集到基体，以便组装到 IFT-A 核心上。Cplane1或Wdpcp敲低后，缺乏外周蛋白的IFT-A核心颗粒被注入轴丝并进行正常的双向转移，而IFT-B颗粒进入轴丝但未能逆行移动并积累。鸟山等人（2016）得出结论，CPLANE 蛋白指导 IFT 机制的基底体募集，并且对于纤毛发生至关重要。蛋白质组数据表明，CPLANE 蛋白与核心和外周鞭毛内转运 A（IFT-A）复合体亚基特异性相互作用，但不与 IFT-B 亚基相互作用。在爪蟾 MCC 中，Cplane1 需要将外周 IFT-A 亚基募集到基体，以便组装到 IFT-A 核心上。Cplane1或Wdpcp敲低后，缺乏外周蛋白的IFT-A核心颗粒被注入轴丝并进行正常的双向转移，而IFT-B颗粒进入轴丝但未能逆行移动并积累。鸟山等人（2016）得出结论，CPLANE 蛋白指导 IFT 机制的基底体募集，并且对于纤毛发生至关重要。在爪蟾 MCC 中，Cplane1 需要将外周 IFT-A 亚基募集到基体，以便组装到 IFT-A 核心上。Cplane1或Wdpcp敲低后，缺乏外周蛋白的IFT-A核心颗粒被注入轴丝并进行正常的双向转移，而IFT-B颗粒进入轴丝但未能逆行移动并积累。鸟山等人（2016）得出结论，CPLANE 蛋白指导 IFT 机制的基底体募集，并且对于纤毛发生至关重要。在爪蟾 MCC 中，Cplane1 需要将外周 IFT-A 亚基募集到基体，以便组装到 IFT-A 核心上。Cplane1或Wdpcp敲低后，缺乏外周蛋白的IFT-A核心颗粒被注入轴丝并进行正常的双向转移，而IFT-B颗粒进入轴丝但未能逆行移动并积累。鸟山等人（2016）得出结论，CPLANE 蛋白指导 IFT 机制的基底体募集，并且对于纤毛发生至关重要。而IFT-B颗粒进入轴丝但未能逆行移动并积累。鸟山等人（2016）得出结论，CPLANE 蛋白指导 IFT 机制的基底体募集，并且对于纤毛发生至关重要。而IFT-B颗粒进入轴丝但未能逆行移动并积累。鸟山等人（2016）得出结论，CPLANE 蛋白指导 IFT 机制的基底体募集，并且对于纤毛发生至关重要。

▼ 分子遗传学

徐等人（2011）对 234 名患有神经管缺陷的意大利患者（NTD; 182940）的 FUZ 基因进行了测序，并检测到总共 5 个涉及非保守氨基酸取代的与疾病相关的错义序列变体（参见，例如 610622.0001-610622.0003）。这些变异在 130 个匹配的意大利对照和 1000 个基因组计划的 250 多个对照中不存在。选择 FUZ 基因进行研究是因为该基因的缺失会导致非洲爪蟾和小鼠的神经管缺陷（参见动物模型）。徐等人（2011）根据以下标准评估了每个假定突变的潜在致病性：（a）氨基酸取代的性质；（b）不同物种的模糊蛋白中受影响残基的进化保守性；（c）与其他家庭成员隔离；（d）患者的临床表现与发育中小鼠中 Fuzzy 表达位点或 Fuzzy 突变小鼠表型之间的对应关系；（e）每种突变对体外纤毛形成或定向细胞运动的影响。在 5 个突变中，PolyPhen 和 SIFT 预测其中 2 个突变具有良好的蛋白质结构耐受性。

▼ 动物模型

Park 等人在非洲爪蟾胚胎中使用反义吗啉寡核苷酸（2006）破坏了 Xfy，FUZ 的非洲爪蟾同源物。与 Xint（INTU）的敲低类似，Xfy 的敲低会破坏 Hedgehog（600725）信号传导并导致神经管闭合缺陷，包括外脑畸形、脊柱裂和前脑无裂畸形等特征。作者发现，Xfy 和 Xint 缺陷胚胎中的 Hedgehog 缺陷继发于纤毛发生失败，而 Xint 和 Xfy 控制着顶端肌节蛋白网络的组装，而顶端肌节蛋白网络对于纤毛微管的正常方向至关重要。荧光显微镜显示 Xint 和 Disheveled（601365）共定位于有纤毛的非洲爪蟾表皮细胞的顶端表面。帕克等人（2006）的结论是 Inturned、Fuzzy、

徐等人（2011）证明模糊对于小鼠神经管形成很重要。胚胎日（E） 14.5 小鼠的神经管缺陷表型具有模糊功能的纯合基因陷阱破坏，表现为无脑畸形、环尾（尾部闭合神经管缺陷）和 4 个肢体的轴前多指畸形。徐等人（2011）表明 Fuzzy mRNA 在小鼠神经管形成过程中表达。在 E8.5 和 9.5 时，在脊索和底板中检测到模糊，其中发生由 PCP 调节的神经上皮的会聚伸展运动。

鸟山等人（2016）生成了 Fuz-null 小鼠，并在 E14.5 观察到高拱形腭、分叶状舌和具有 Y 形掌骨的多指畸形。此外，突变型腭凝结比野生型胚胎更靠近内侧形成，并且未能延伸到口腔中。

▼ 等位基因变异体（3 个选定示例）：

.0001 神经管缺陷、对
FUZ 的易感性、PRO39SER
在一名健康父母所生的患有神经管缺陷的意大利儿童中（NTD；182940），Seo 等人（2011）在 FUZ 基因的核苷酸 115 处发现了从头 C 到 T 的转变，导致密码子 39（P39S）处发生原丝氨酸取代。该患者出生时妊娠 31 周，患有 L5-S2 脊髓脊膜膨出、Chiari II 畸形和脑积水。第二个外显子第 39 号密码子的脯氨酸是高度保守的氨基酸，存在于除青蛙之外的所有物种中。功能测定中的 P39S 突变对定向细胞运动具有显着影响，但不影响纤毛发生。

.0002 神经管缺陷，对
FUZ 的易感性，ASP354TYR
在一名近亲父母所生的患有神经管缺陷（NTD；182940）的西西里女性中，Seo 等人（2011）鉴定了 FUZ 基因第 1060 位核苷酸处的 G 至 T 颠换，导致密码子 354（D354Y）处出现 asp 至 tyr 取代。孩子患有腰骶部脊髓脊膜膨出、Chiari II 畸形和脑积水。这种突变在受影响孩子的父亲中被发现，但在母亲中不存在。这种取代会影响高度保守的残基，该残基在除青蛙之外的所有物种中都是相同的。在功能测定中发现 D354Y 突变会影响纤毛长度和细胞运动。

.0003 神经管缺陷，对
FUZ 的敏感性，ARG404GLN
Seo 等人在健康父母所生的患有神经管缺陷（NTD；182940）的白人男性中（2011）在 FUZ 基因的核苷酸 1211 处鉴定出 G 到 A 的转变，导致密码子 404（R404Q）处的 arg 到 gln 取代。该患者患有溃疡性腰椎半脊髓脊膜膨出、脊髓纵裂、三室性脑积水和 Chiari II 型畸形。听力检查显示相关的中度传递性耳聋。密码子 404 处的精氨酸在所有物种中都高度保守，并且对应到 LONGIN 结构域预测的 α 螺旋内 Fuzzy 蛋白的 C 末端。在瞬时转染测定中，Seo 等人（2011）表明，与野生型Fuzzy转染的细胞相比，用R404Q突变体FUZ蛋白（Fuzzy404）转染的细胞表现出纤毛发育不良的细胞比例显着更高；Fuzzy404表达细胞中纤毛的平均长度也显着短于Fuzzy野生型转染对照细胞（2.17+/-0.35微米；p小于0.001）（1.86+/-0.15微米）。携带 R404Q 突变的患者的父亲未受影响，这表明该突变表现出不完全外显。与神经管缺陷相关的 VANGL1（610132）和 VANGL2（600533）突变也存在不完全外显。携带 R404Q 突变的患者的父亲未受影响，这表明该突变表现出不完全外显。与神经管缺陷相关的 VANGL1（610132）和 VANGL2（600533）突变也存在不完全外显。携带 R404Q 突变的患者的父亲未受影响，这表明该突变表现出不完全外显。与神经管缺陷相关的 VANGL1（610132）和 VANGL2（600533）突变也存在不完全外显。