伴有或不伴有中线脑缺陷的 CORNELIA DE LANGE 综合征 4; CDLS4

迪尔多夫等人（2012） 报道了 2 名不相关的患者，一名男孩和一名女孩，其表型提示为 Cornelia de Lange 综合征。两人都有小头畸形和特征性的面部外观，有浓密、浓密、拱形的眉毛、一字眉、长或突出的睫毛、宽阔的鼻梁、光滑的人中和薄的上唇。男孩患有上睑下垂和鼻尖上翘，而女孩则患有上睑裂和短鼻子。该男孩还有一些其他先天性异常，包括牙釉质不良、粘膜下腭裂、镫骨固定、手指细、左侧桡尺骨性骨联、骨龄延迟、椎体裂、鸡胸、短股骨颈、法洛四联症、肠旋转不良和胃食管反流。他还患有严重的认知迟缓和注意力缺陷多动障碍。

克鲁兹卡等人（2019） 报道了 3 名不相关的患者（患者 12-14）患有 CDLS4，这些患者是从接受外显子组测序的更大的前脑无裂畸形（HPE） 患者队列中确定的。这些患者具有 CDLS 的典型特征，包括发育迟缓、小头畸形、短头畸形、距距过低或距过远、一字对称、人中长、鼻子上翘或短、耳朵位置低、朱红色边缘薄和腭裂。一名患者出现癫痫发作，另一名患者出现手小、无名指弯曲和胃食管反流等症状。脑成像显示不同的中线脑缺陷，包括 HPE、MIHV（HPE 的中半球间变异）和中隔视神经发育不良。其中一名患者的父亲也携带该突变，患有一裂和粘膜下腭裂；没有报道父亲的脑部成像。克鲁兹卡等人。

Goel 和 Parasivam（2020） 描述了一名女性胎儿，她在妊娠 24 周时通过产前超声和产前 MRI 发现患有轻度单侧脑室扩大。妊娠 32 周时，重复 MRI 发现前脑叶无裂畸形，侧脑室枕角跨中线融合，后间隔缺失。孕34周终止妊娠后，发现婴儿眼距过大，脸型扁平，鼻梁宽阔，人中长而扁，嘴唇薄。

博伊尔等人（2017） 报道了一名 26 岁女性，患有小头畸形、学习障碍和 CDLS 面部特征，包括一字眉、高拱粗眉毛、长人中和鼻孔前倾。她的母亲有相似的特征，但更为温和。两名产妇阿姨（患者III：1和III：2）前后发际线低，颈部短而宽，双侧肘部伸展受限，学习障碍和听力损失。患者 III:2 还患有腭裂和轻度结构性心脏病。患者 III:1 在 25 岁时被诊断出患有骨质疏松症。没有患者出现 CDLS 的行为症状。

小等人（2014） 报道了 3 名 CDLS4 患者，包括一对母子。患者1是一名男孩，有发育迟缓、严重尿道下裂、腹股沟疝、畸形特征、先天性眼球震颤、斜视和单侧上睑下垂病史。3 岁时，他能够说出 4 或 5 个单词的短语，并具有自闭症特征。检查发现，他有舟头畸形、面部特征粗糙、额叶隆起、轻度一字畸形、单侧下垂和小颌畸形。其受影响的母亲42，有近视、强迫倾向、焦虑和抑郁病史。面部特征包括长脸、高鼻梁、牙齿拥挤、眉毛浓密。2 号患者是一名男孩，患有发育迟缓、面部特征畸形、多毛症和手部异常。他接受了针对阅读障碍和注意力缺陷多动障碍（ADHD）的特殊教育。12 岁时体检，他患有小头畸形、短头畸形、浓密的眉毛并连、双侧掌横纹、第二和第三指并指以及第五指单趾畸形。

多瓦尔等人（2020） 报道了一名患有 CDLS4 的男孩，他有进行性小头畸形的病史。5 岁时的认知测试显示出不同的智力特征，言语智商处于年龄平均范围内较低的水平，表现智商处于平均范围内，并且处理速度极低。

古德蒙德森等人（2019） 报道了一名 CDLS4 患者，患有左侧先天性膈疝，出生后 2 天进行了手术修复。15 个月大时，他出现生长迟缓、小头畸形、指垫突出和单条手掌横纹。

克拉布等人（2020） 对已识别但未报告的 RAD21 突变和 CDLS4 患者进行了文献综述、数据库检索和回顾。报告了来自 22 个家庭的 29 名患者的临床特征，年龄范围为 0 至 61 ，中位年龄为 9 岁。这些患者中约有一半患有先天性异常，包括腭裂和心脏异常。四肢没有看到大的缺损，手脚也不小。大多数儿童能够接受正规教育或接受轻度认知障碍儿童的教育。大多数患者都存在行为问题，包括焦虑、多动症和自闭症谱系障碍。认知障碍的严重程度与小头畸形的存在之间没有观察到相关性。

▼ 遗传

Kruszka等人报道的CDLS4在一个家族中的遗传模式（2019） 与常染色体显性遗传一致，但某些特征可能不完全外显。

▼ 细胞遗传学

迪尔多夫等人（2012） 报道了 4 名不相关的患者，其复杂表型最让人想起与染色体 8q24 杂合缺失相关的 Cornelia de Lange 综合征。Wuyts 等人之前曾报道过其中两名患者（2002）和麦克布莱恩等人（2008），分别。Wuyts 等人报告的患者（2002）有轻度智力低下、复杂部分性癫痫发作、多发性外生骨疣、多毛症和引人注目的面部特征，包括小头、粗眉毛、一字眉、外眦、向下倾斜的睑裂、宽鼻子、长人中和薄上唇。FISH 和 SNP 分析检测到 8q24 的从头间质缺失，包括 EXT1 基因（608177），但未检测到 TRPS1 基因（190350）。McBrien 等人报告的患者（2008） 出生体重低，跟外翻足足，持续性胎儿趾垫、小头畸形和阴囊裂。他畸形，头小，眉毛突出，睫毛长，上唇薄，头皮稀疏而细。其他特征包括皮肤、半椎骨、外生骨疣和边缘性发育迟缓。Oligoarray CGH 显示 8q24.11 存在 1.46 Mb 的缺失，包括 EXT1 基因，但不包括 TRPS1 基因。这两名患者的表型均提示患有 Langer-Giedion 综合征（150230）。这 2 名患者由 Deardorff 等人首先报道（2012） 身材矮小、小头畸形、浓眉、长睫毛、宽鼻梁和外生骨疣。一名患者有其他特征，如皮肤角质层、髋内翻、第四掌骨过长、腭裂和小颌畸形，但认知功能正常。另一名患者发育迟缓。

▼ 分子遗传学

Deardorff 等人在 2 名无关的 Cornelia de Lange 综合征 4 患者中进行了研究（2012） 鉴定了 RAD21 基因中不同的从头杂合突变（P376R, 606462.0001 和 C585R, 606462.0002）。这些突变是通过对 258 名具有 CDLS 样表型的个体进行 RAD21 基因筛查来鉴定的，此前全基因组拷贝数分析发现了另一名患者的染色体 8q24.1 存在从头缺失，其中包括 RAD21。体外研究表明，P376R 突变导致突变蛋白活性改变，而不是功能丧失。在斑马鱼模型中，患者细胞表现出姐妹染色单体分离减少、非整倍性增加、DNA 修复缺陷以及转录活性异常。具有 P376R 突变的男孩比具有 C585R 突变的女孩具有更严重的表型。C585R 突变的功能研究表明功能丧失，类似于 RAD21 基因缺失的患者。迪尔多夫等人（2012） 的结论是，与功能丧失突变或缺失相比，显性 RAD21 突变会导致更严重的功能缺陷和更差的表型。迪尔多夫等人（2012） 还指出，RAD21 位于 TRPS1 和 EXT1 之间，因此在 Langer-Giedion 综合征患者中将被删除。患有 RAD21 杂合功能丧失（LOF） 突变的个体出现轻度面部和认知功能障碍，可能导致许多个体在临床上未被注意到（2012） 的结论是，与功能丧失突变或缺失相比，显性 RAD21 突变会导致更严重的功能缺陷和更差的表型。迪尔多夫等人（2012） 还指出，RAD21 位于 TRPS1 和 EXT1 之间，因此在 Langer-Giedion 综合征患者中将被删除。患有 RAD21 杂合功能丧失（LOF） 突变的个体出现轻度面部和认知功能障碍，可能导致许多个体在临床上未被注意到（2012） 的结论是，与功能丧失突变或缺失相比，显性 RAD21 突变会导致更严重的功能缺陷和更差的表型。迪尔多夫等人（2012） 还指出，RAD21 位于 TRPS1 和 EXT1 之间，因此在 Langer-Giedion 综合征患者中将被删除。患有 RAD21 杂合功能丧失（LOF） 突变的个体出现轻度面部和认知功能障碍，可能导致许多个体在临床上未被注意到。

Kruszka 等人在 3 名不相关的 CDLS4 患者中发现 HPE 谱系中线脑缺陷（2019） 鉴定了 RAD21 基因（606462.0004-606462.0006） 中的杂合移码或无义突变。这些突变是通过全外显子组测序发现并通过桑格测序证实的，是从超过 277 名接受外显子组测序的 HPE 患者组成的队列中鉴定出来的。尽管尚未进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计所有突变都会导致功能丧失。其中一名症状较轻的患者的父亲也携带杂合突变；另外2名患者的遗传模式尚不清楚。作者指出，根据 gnomAD 的数据，RAD21 基因不能容忍 LOF 变异。

Goel 和 Parasivam（2020） 在患有 CDLS4 和前脑无裂畸形的女性胎儿中发现了 RAD21 基因（E615X; 606462.0007） 的从头杂合无义突变。该突变是通过 4,702 个基因的临床外显子组分析确定的。未进行功能研究。

Boyle 等人在一名患有轻度 CDLS4 的 26 岁女性中进行了研究（2017） 发现了 RAD21 基因的杂合突变（606462.0008）。该妇女的母亲和 2 位姨妈也是该突变的杂合子，她们在 CDLS4 中具有可变的、较温和的特征，但不符合该疾病的临床标准。博伊尔等人（2017） 的结论是，家族内表型变异表明外显率不完全。

Minor 等人在一对母子和一名无关的 CDLS4 患者中进行了研究（2014） 鉴定了 RAD21 基因的杂合突变（分别为 606462.0009 和 606462.0010）。

Dorval 等人在一名患有 CDLS4 的 5 岁男孩中进行了研究（2020） 发现了 RAD21 基因中的从头杂合移码突变（606462.0011）。

Gudmundsson 等人在一名患有 CDLS4 的 15 个月大男孩中进行了研究（2019） 发现了 RAD21 基因中的从头杂合突变（606462.0012）。分子模型预测该突变破坏了 RAD21 与 SMC1A（300040） 的相互作用。

▼ 基因型/表型相关性

Krab 等人（2020） 检查了来自 22 个 CDLS4 家族的 29 名患者的临床和分子数据。与基因内突变的患者相比，RAD21 微缺失患者的 CDLS 临床评分有更高的趋势，并且生长参数更容易受损。将该 RAD21 突变队列中的临床特征与 SMC1A（300040） 突变导致的 CDLS2（300590） 或 NIPBL（608667） 突变导致的 CDLS1（122470） 患者的临床特征进行比较表明，RAD21 突变患者总体上出生时生长受损、身材矮小和出生后小头畸形的情况较轻，智力发育受损的患病率较低，严重程度也较低。