ATP 酶，VI 类，11C 型; ATP11C

ATPase IQ; ATPIQ
ATPase IG; ATPIG

HGNC 批准的基因符号：ATP11C

细胞遗传学位置：Xq27.1 基因组坐标（GRCh38）：X:139,726,345-139,933,082（来自 NCBI）

▼ 描述

ATP11C 基因编码一种“翻转酶”，通过 ATP 依赖性氨基磷脂（如 PS）从外叶到内叶的主动转运，在磷脂酰丝氨酸（PS）定位到红细胞膜内叶中发挥作用（Arashiki 等人的总结，2016）。

▼ 克隆与表达

Nesbit等人通过寻找X连锁甲状旁腺功能减退症基因座（HYPX；307700）附近的基因，然后进行cDNA文库筛选、EST数据库分析和5-prime RACE（2004）克隆了ATP11C。推导的 1,132 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 130 kD。通过搜索 EST 数据库，Nesbit 等人（2004）鉴定出小鼠和人类 ATP11C cDNA 具有交替的第一外显子，编码推导的 1,128 个氨基酸蛋白质，表观分子质量为 129 kD。小鼠和人类蛋白质具有 94.8% 的氨基酸同一性。Nesbit 等人使用 RT-PCR（2004）还鉴定了小鼠和人类 ATP11C 变体，其中外显子 29 的选择性剪接导致蛋白质具有不同的 C 末端。对几种人体组织的 Northern 印迹分析检测到普遍表达的 7.4-kb 转录物和较小的 7.

▼ 基因结构

Nesbit 等人（2004）确定 ATP11C 基因包含 31 个外显子，包括交替的第一个外显子 1a 和 1b，跨度超过 211 kb。

▼

Nesbit 等人通过基因组序列分析进行绘图（2004）将 ATP11C 基因定位到染色体 Xq27。

▼ 基因功能

Sekawa 等人在人类细胞中使用单倍体遗传筛选（2014）发现 ATP11C 和 CDC50A（611028）是氨基磷脂从质膜外层转位至内层质膜小叶所必需的；也就是说，它们表现出翻转酶活性。ATP11C 含有半胱天冬酶识别位点，这些位点的突变产生了半胱天冬酶抗性 ATP11C，但不影响其翻转酶活性。表达抗半胱天冬酶 ATP11C 的细胞在凋亡过程中不会暴露磷脂酰丝氨酸，也不会被巨噬细胞吞噬，这表明凋亡磷脂酰丝氨酸暴露需要灭活翻转酶活性。CDC50A缺陷的细胞在其表面展示磷脂酰丝氨酸并被巨噬细胞吞噬，表明磷脂酰丝氨酸足以作为“吃我”信号。

高津等人（2014）建立了一种使用哺乳动物细胞检测人质膜定位磷脂翻转酶的方法。他们发现，在小鼠 pro-B 细胞中，人 ATP11C 将 PS 和磷脂酰乙醇胺从质膜的外质转移到细胞质小叶。HeLa 细胞中的分析证实 ATP11C 是一种氨基磷脂特异性翻转酶，以 ATP 酶循环依赖性方式发挥作用。

▼ 分子遗传学

Arashiki 等人在一名患有 X 连锁先天性溶血性贫血（301015）的日本男性中（2016）在 ATP11C 基因（T418N; 300516.0001）中发现了一个半合子错义突变。通过全外显子组测序鉴定出的突变在未受影响的母亲中呈杂合状态。流式细胞术分析显示，患者细胞的磷脂酰胆碱翻转酶活性显着降低（3%），与对照相比降低约 10 倍。在大约一半的母亲红细胞中观察到类似的结果，另一半与野生型相似；这些发现与随机 X 失活一致。与对照组相比，患者总红细胞显示暴露的 PS 水平略有增加（8.86% vs 6.32%），少数致密衰老细胞的增幅更高（患者为 15.86%，对照组为 9.17%）。然而，Arashiki 等人（2016）指出，患者和对照组的致密衰老细胞数量相似，约占细胞总数的 0.1%，并且在缺乏扰乱酶活性的情况下，大多数患者细胞的内叶上仍然具有 PS。这些发现表明扰乱酶活性（参见例如PLSCR1, 604170）主要负责PS 外化。

▼ 动物模型

在 N-乙基-N-亚硝基脲（ENU）筛选中，Yabas 等人（2011）鉴定出 2 个孤立的小鼠品系具有相同的 X 连锁 B 细胞缺陷综合征。突变小鼠在外观、大小、体重、行为和生育力方面与野生型小鼠相似，并且 T 细胞和自然杀伤（NK）细胞的频率正常。突变小鼠的其他表型异常包括贫血、高胆红素血症和肝细胞癌。连锁和序列分析揭示了两种菌株中 Atp11c 基因的突变：一种突变菌株中内含子 27 位置 +1 处的外显子 27 剪接供体序列中存在 G 至 A 转换，而另一种菌株中内含子 26 位置 +2 处的外显子 26 剪接供体序列中存在 T 至 G 转换。两种突变都使 Atp11c 蛋白失活，导致原 B 细胞中 PS 易位率较低，前 B 细胞和 B 细胞数量也较低。边缘区 B 细胞是突变小鼠中唯一未受影响的 B 细胞亚群。表达预先重排的免疫球蛋白转基因或 Bcl2（151430）来预防细胞凋亡并不能纠正突变小鼠的 B 细胞发育缺陷。此外，突变小鼠中的 Atp11c 缺陷消除了对 Il7（146660）转基因的反应的前 B 细胞群体扩张。作者得出结论，ATP11C 对于 B 淋巴细胞的 PS 内化和分化至关重要。突变小鼠中的 Atp11c 缺陷消除了对 Il7（146660）转基因的反应的前 B 细胞群体扩张。作者得出结论，ATP11C 对于 B 淋巴细胞的 PS 内化和分化至关重要。突变小鼠中的 Atp11c 缺陷消除了对 Il7（146660）转基因的反应的前 B 细胞群体扩张。作者得出结论，ATP11C 对于 B 淋巴细胞的 PS 内化和分化至关重要。

亚巴斯等人（2014）分析了 Atp11c 突变小鼠血液中的血液学参数，他们之前报告称这些小鼠患有贫血（Yabas 等人，2011）。与野生型相比，突变型小鼠红细胞数量减少，红细胞较大，平均红细胞体积较高，但溶血情况正常。突变小鼠的骨髓和脾脏中红细胞发育正常，但红细胞的寿命比野生型小鼠短。形态学研究表明，大多数突变红细胞形成了形状异常的口细胞。然而，Atp11c 缺乏对红细胞 Na+ 和 K+ 稳态没有显着影响。突变型小鼠和野生型小鼠的血清铁和转铁蛋白（TF；190000）水平相当。突变红细胞中翻转酶活性降低，导致外周循环中成熟红细胞表面 PS 积累增加。作者得出结论，ATP11C 对于红细胞形态和存活至关重要。

▼ 等位基因变异（1 个选定示例）：.

0001 溶血性贫血，先天性，X 连锁
ATP11C，THR418ASN（1 名患者）
Arashiki 等人在一名患有 X 连锁先天性溶血性贫血（301015）的日本男性中（2016）在 ATP11C 基因的外显子 13 中鉴定出半合子 c.1253C-A 颠换（c.1253C-A，NM_001010986），导致保守残基处的 thr418 到 asn（T418N）取代。通过全外显子组测序鉴定出的突变在未受影响的母亲中呈杂合状态。在 dbSNP 数据库（版本 132 和 135）或内部数据库中未找到它。流式细胞术分析显示，患者细胞的磷脂酰胆碱（PS）翻转酶活性显着降低（3%），与对照相比降低约 10 倍。在大约一半的母亲红细胞中观察到类似的结果，另一半与野生型相似；这些发现与随机 X 失活一致。