曲霉病，易感性

曲霉属物种在自然界中普遍存在，并引起多种疾病，包括现有空洞的腐生定植（曲霉瘤）、过敏性哮喘、过敏性肺炎、过敏性支气管肺曲霉病以及与血液系统恶性肿瘤患者和接受者高死亡率相关的播散性疾病。实体器官和干细胞移植。免疫功能正常和非特应性个体对感染具有相对抵抗力，并且疾病发生在宿主受损的情况下。持续性炎症与顽固性感染的关联在造血干细胞移植后的非中性粒细胞减少患者以及过敏性真菌疾病中很常见。曲霉菌感染的病理生理学凸显了感染中炎症过程的双极性质，其中早期炎症可以预防或限制感染，但不受控制的反应可能会阻碍疾病的根除（Cunha 等人的总结，2010）。

有关过敏性支气管肺曲霉病家族发生的信息，请参阅103920。

▼ 测绘

库尼亚等人(2010)表明，造血干细胞移植后对侵袭性曲霉病的易感性与 dectin-1 基因 (CLEC7A; 606264 )的多态性有关，该基因映射到染色体 12p13.2-p12 ( Yokota 等人，2001；Hernanz-法尔肯等人，2001）。

▼ 分子遗传学

CLEC7A 的变异

库尼亚等人(2010)研究了 205 名在意大利一家医院接受 T 细胞耗尽造血干细胞移植的血液恶性肿瘤患者。他们发现，造血干细胞移植的供体或受体中存在 dectin-1（由 CLEC7A 编码）tyr238-to-ter（Y238X；606264.0001 ）多态性，会增加对侵袭性曲霉菌病的易感性。当供体和受体中均存在 Y238X 时，风险最高（调整后的风险比 = 3.9；p = 0.005）。库尼亚等人(2010)表明，Y238X 多态性损害了用 β-葡聚糖刺激的人外周单核细胞产生多种细胞因子，包括 IFNG ( 147570 )、IL10 ( 124092 )、IL1B ( 147720 )、IL6 ( 147620 ) 和 IL17A ( 603149 )或曲霉分生孢子。此外，DECTIN1 有助于人类支气管上皮细胞上的真菌识别，而这些作用可被针对 DECTIN1 的小干扰 RNA 消除。Dectin1 -/- 小鼠曲霉菌感染的研究支持了人类患者的研究结果。库尼亚等人(2010)得出结论，Y238X 多态性通过损害受体和供体依赖的抗真菌免疫机制与造血干细胞移植中的侵袭性曲霉菌病相关。

CLEC1A 的变异

斯塔珀斯等人(2018)在 CLEC1A rs2306894 ( 606782.0001 )中发现了一个单核苷酸多态性 (SNP)，当该变异由供体而不是受体携带时，该多态性与干细胞移植受者 ( 614079 )对曲霉菌病的易感性相关(p = 0.003），根据rs2306894处的供体（238 个野生型，72 个风险等位基因携带个体）或受体（228 个野生型，80 个风险等位基因携带个体）基因型比较移植后侵袭性曲霉菌病的发病率。斯塔珀斯等人(2018)发现，与对照组相比，携带该 SNP 的个体的巨噬细胞在用烟曲霉分生孢子体外刺激后产生的 IL1-β ( 147720 ) 和 IL8 ( 146930 ) 显着减少，而用脂多糖刺激后的反应没有差异。斯塔珀斯等人(2018)的结论是，在人类中，MelLec 的保护功能主要由骨髓细胞介导。

关联待确认

Bochud 等人在一项针对 336 名造血细胞移植受者及其无关供体的发现研究中分析了 4 个 Toll 样受体 (TLR) 基因中的 SNP (2008)发现 2 个供体 TLR4 ( 603030 ) 单倍型增加了受者患侵袭性曲霉菌病的风险。一项对 103 名患者和 263 名接受相关和无关捐赠者移植的对照进行的验证研究证实，捐赠者 TLR4 S4 单倍型与无关受者患侵袭性曲霉菌病的风险增加有关。TLR4单倍型S4由4个SNP定义，包括2个编码SNP，asp299至gly(D299G；603030.0001 )和thr399至ile(T399I；603030.0002 )，在影响TLR4功能的外显子3中存在强连锁不平衡。该发现研究表明，与 CMV 和 S4 阴性结果相比，供体或受体巨细胞病毒 (CMV) 血清阳性、供体 S4 阳性或两者均与 3 年内侵袭性曲霉病的可能性增加以及与复发无关的死亡相关。博楚德等人(2008)得出的结论是，供体 TLR4 S4 单倍型与异体造血细胞移植后无关受者患侵袭性曲霉病的风险相关，他们提出，通过识别严重感染风险增加的无关供者，可以降低移植受者的风险。Pamer (2008)在评论中指出，接受具有高亲和力 TLR4 变异的捐赠者的移植物的人可能会获得更高的先天免疫张力，从而增强对感染的总体抵抗力。

为了回应Bochud 等人的发现(2008)，通讯员提出了该研究的几个潜在的混杂因素，包括抗真菌剂两性霉素 B 的免疫调节特性（Levitz 等，2009 ）、巨细胞病毒与曲霉病相关作为中间变量的潜力（ Cervera 等） al., 2009），以及尽管亚洲人群中不存在 D299G 和 T399I 多态性，但亚洲患者在接受同种异体造血干细胞移植后仍然会发生侵袭性曲霉病（ Asakura 和 Komatsu, 2009）。博楚德等人(2009)引用 Carvalho 等人的研究结果回答说，D299I 多态性也与未接触两性霉素 B 的患者的空洞曲霉病相关。（2008）。他们指出，他们研究中的多变量分析并不支持与 CMV 的关联。博楚德等人。（2009）承认遗传风险可能是多因素的，并且在特定种族群体中存在差异，部分原因是真菌的复杂细胞壁结构可能与不同受体相互作用。他们注意到 IL10 对韩国人侵袭性曲霉病易感性的影响（ Seo 等，2005）。