泛素蛋白连接酶 E3A; UBE3A

人乳头瘤病毒 E6 相关蛋白；E6AP

HGNC 批准的基因符号：UBE3A

细胞遗传学位置：15q11.2 基因组坐标（GRCh38）：15:25,333,727-25,439,380（来自 NCBI）

▼ 描述

UBE3A 既可作为泛素蛋白酶体途径中的 E3 连接酶，又可作为转录共激活因子。UBE3A 基因受到基因组印记的影响，在大脑中优先表达母体特异性表达，更具体地说，在神经元中但不在神经胶质细胞中表达（Dindot 等，2008）。

▼ 克隆和表达

E6AP 最初被鉴定为一种细胞蛋白，可在体外介导人乳头瘤病毒 E6 蛋白与 p53（191170）的结合，从而导致 p53 泛素依赖性降解（Huibregtse 等，1991；Scheffner 等，1990）。惠布雷茨等人（1993）克隆了E6AP基因并研究了表达蛋白与p53和E6的关联。865 个氨基酸的 E6AP 蛋白的天然分子量约为 100 kD。

山本等人（1997）指出，UBE3A 属于由保守的 C 端 350 个氨基酸 HECT 结构域定义的功能相关蛋白家族。Yamamoto 等人使用 RT-PCR（1997）鉴定了几种编码 N 末端不同的蛋白质亚型的 UBE3A mRNA。每个 mRNA 在所有测试的细胞系中都有表达。Kishino 和 Wagstaff（1998）鉴定了 UBE3A mRNA 的其他可变剪接形式。

Wong 等人使用 VCY2（BPY2; 400013）作为诱饵，对睾丸 cDNA 文库进行酵母 2 杂交筛选，然后对睾丸 mRNA 进行 RT-PCR（2002）克隆了UBE3A。推导的 873 个氨基酸的蛋白质包含 C 端 HECT 结构域。Northern 印迹分析检测到睾丸和前列腺中 1.4-和 2-kb UBE3A 转录本的强表达以及 4-和 5-kb 转录本的较弱表达。在小肠和结肠中也检测到了 1.4-和 2-kb 转录物。RT-PCR 检测射出的人类精子中 UBE3A 的表达。

Furumai 等人使用分馏分析（2019）表明 Ube3a 主要定位于小鼠神经元的细胞核。

▼ 基因结构

Yamamoto 等人（1997）发现UBE3A基因的编码区由10个外显子组成，跨度至少为60 kb。5-素数UTR由至少4个外显子组成。

Kishino和Wagstaff（1998）发现UBE3A基因至少有16个外显子，其中6个外显子编码5-prime UTR。该基因长约 120 kb，转录方向为从端粒到着丝粒。

▼

在染色体 15q11-q13 上的 Angelman 综合征（AS; 105830）关键区域内绘制 UBE3A 图谱（Matsuura et al., 1997）。

史密斯等人（2011）指出小鼠 Ube3a 基因定位到与人类 15 号染色体同线的 7 号染色体区域。

假基因

Kishino 和 Wagstaff（1998）将 2 个经过加工的 UBE3A 假基因对应到 2 号和 21 号染色体上。

▼ 基因功能

Scheffner 等人（1993）发现 E6AP 是一种 E3 泛素蛋白连接酶。

Wong 等人使用酵母 2-杂交和免疫共沉淀分析（2002）表明VCY2与UBE3A的HECT结构域相互作用。

卢等人（2009）表明，Ube3a 对于果蝇的生存能力并不是必需的，但 Ube3a 活性的丧失会减少周围神经系统中感觉神经元的树突分支，并减慢末端树突细突的生长。Ube3a 在果蝇中的过度表达减少了树突分支，表明维持适当的 UBE3A 水平对于正常的树突模式至关重要。

格里尔等人（2010）发现神经元活动提高了培养的神经元和小鼠大脑中啮齿动物 Ube3a 转录物的表达，同时 AMPA 型谷氨酸受体（AMPAR）的表面表达升高（参见 GLUR1 或 GRIA1；138248），并且微型兴奋性突触后电流的频率增加。活性特异性地提高了从高度保守的启动子 1 和 3 开始的 Ube3a 转录物的表达，其中包含活性相关转录因子 Mef2（MEF2A；600660）的结合位点。过表达、敲低和突变实验表明，Ube3a 通过下调 Glur1 内吞作用的介质 Arc（612461）来升高 Glur1 的突触后表面表达。Ube3a 下调 Arc 需要 Ube3a 的泛素连接酶活性，并被蛋白酶抑制剂阻断。格里尔等人（2010）得出结论，UBE3A 通过指导 ARC 的蛋白酶体降解来提高 AMPAR 的表面表达和活性。

马戈利斯等人（2010）发现 Ube3a 具有降解 Rhoa（165390）鸟嘌呤核苷酸交换因子 ephexin-5（E5 或 ARHGEF15；608504）的作用，该因子调节发育中的小鼠神经元的突触形成。E5 与肝配蛋白受体 Ephb2（600997）的结合抑制 Ephb2 的酪氨酸激酶活性和兴奋性突触形成。E5-Ephb2 相互作用通过肝配蛋白 B（参见 EFNB1；300035）与 Ephb2 的结合而终止，从而导致 E5 的酪氨酸磷酸化、释放和不稳定，并允许兴奋性突触的形成。E5 的降解需要与 Ube3a 结合，并且可通过无活性的 Ube3a 突变体或蛋白酶体抑制来抑制。马戈利斯等人（2010）发现 E5 表达在 Angelman 综合征小鼠模型中升高，

Kuhnle 等人使用酵母 2-杂交分析和共转染蛋白和内源蛋白的共沉淀分析（2011）发现 E3 泛素连接酶 HERC2 与 E6AP 的 852 个氨基酸亚型相互作用。结构域分析表明，HERC2 的中央 RLD2 结构域和 E6AP N 末端附近的结构域是相互作用所必需的。全长 HERC2 或 HERC2 的分离 RLD2 结构域在自身泛素化和 E6AP 底物泛素化中刺激 E6AP 的 E3 活性。E6AP 的刺激不需要具有催化活性的 HERC2。

方等人（2011）发现 Hul5（UBE3A 的酵母同源物）是错误折叠蛋白泛素化和热休克处理后细胞健康维持所必需的。荧光显微镜显示，Hul5 从细胞核到细胞质的重新分布对于热休克反应中错误折叠蛋白的泛素化非常重要。脉冲追踪实验表明，Hul5 靶向错误折叠的低溶解度胞质蛋白，通过泛素化进行降解，与 Hsp70 蛋白 SSA 亚家族的伴侣无关（参见 140550）。

Krishnan 等人利用体内小鼠遗传学（2017）表明，增加细胞核中的 UBE3A 会下调谷氨酸能突触组织者 Cbln1（600432），这是小鼠社交能力所必需的。癫痫发作也会抑制 Cbln1，并导致 UBE3A 无症状增加的小鼠出现社交障碍。这种 Ube3a 与癫痫发作的协同作用对应到中脑腹侧被盖区（VTA）的谷氨酸神经元，其中 Cbln1 缺失会损害社交能力并削弱谷氨酸能传递。克里希南等人（2017）提供的临床前证据表明，基于病毒载体的 VTA 谷氨酸能神经元中 Cbln1 的化学遗传学激活或恢复可逆转 Ube3a 和/或癫痫发作引起的社交缺陷。克里希南等人。

易等人（2017）发现，在 HEK293T 细胞中，UBE3A 与位于 19S 调节颗粒 1 侧的多个蛋白酶体亚基相互作用，包括 8 个核心蛋白酶体亚基（例如 PSMD2；606223）。与 UBE3A 的相互作用增加了蛋白酶体亚基的泛素化，并降低了它们的丰度和活性，从而通过 β-连环蛋白（CTNNB1; 116806）的稳定和核积累来激活 Wnt（参见 606359）信号传导。

孙等人（2019）使用人类神经元和大脑类器官证明，UBE3A 通过泛素介导的钙依赖性和电压依赖性大钾（BK）通道降解来抑制神经元过度兴奋。孙等人（2019）提供的证据表明，增强的 BK 通道活性表现为单个神经元的内在兴奋性增加以及随后的网络同步。BK 拮抗剂使人和小鼠神经元的神经元兴奋性正常化，并改善天使综合征小鼠模型的癫痫易感性。孙等人（2019）得出的结论是，他们的研究结果表明 BK 通道病是 AS 癫痫的基础，并支持使用人类细胞来模拟人类发育疾病。

UBE3A的印记

正如 Matsuura 等人所绘制的（1997）在他们的图 1 中，发现 UBE3A 位于近端染色体 15q 的 Angelman 综合征（AS; 105830）区域，该区域由着丝粒侧的间质缺失断点和端粒侧的家族性 t（14;15）断点定义。该区域是包含 SNRPN 基因（182279）的 Prader-Willi 综合征（PWS; 176270）区域的端粒。使用外显子 9 和 10 中的引物对 UBE3A 在来自 AS 和 PWS 患者的培养的人类成纤维细胞和淋巴母细胞中进行印记表达进行 RT-PCR 分析，结果显示存在双等位基因表达，表明 UBE3A 不太可能是 AS 的候选基因座。

Vu 和 Hoffman（1997）以及 Rougeulle 等人（1997）表明UBE3A基因的印记仅限于大脑。其在成纤维细胞、淋巴母细胞、心脏、肾脏和其他组织中的表达是双等位的。这一发现与 AS 的临床表现和尸检结果一致，两者都表明大脑是这种疾病受影响的主要器官。

阿尔布雷希特等人（1997）使用包含 Ube3a 的部分父本单亲二体性（UPD）小鼠来区分母本和父本表达。他们通过原位杂交发现，与非 UPD 小鼠相比，UPD 小鼠浦肯野细胞、海马神经元和嗅球二尖瓣细胞中 Ube3a 的表达显着降低。相比之下，UPD 小鼠大脑其他区域的 Ube3a 表达仅适度减少或根本没有减少。正如该小鼠模型所揭示的，AS 的主要表型特征与海马和小脑中 Ube3a 母体特异性表达的丧失相关。

为了确定重复的 15q11-q13 区域内表达可能受到的表观遗传影响，Herzing 等人（2002）使用RNA-FISH观察基因表达。与 RT-PCR 不同，RNA-FISH 不依赖于多态性，可检测每个等位基因的相对表达水平。使用 cDNA 探针检测未放大的基因特异性 RNA 信号。随后的 DNA-FISH 通过基因组探针的共定位确认了 RNA 信号并指定了亲本起源。SNRPN（182279）和 NDN（602117）表达主要从父系等位基因中检测到。然而，在正常成纤维细胞、神经前体细胞、携带母体间质重复的细胞系中的一个或两个母体等位基因以及母体衍生标记（15）染色体的两个等位基因上，母体UBE3A信号始终大于父体信号。通过对携带 15q11-q13 重复或三倍的细胞系进行 Northern blot 分析，证实母体 UBE3A RNA 总量过多。作者得出结论，UBE3A 印记于成纤维细胞、淋巴母细胞和神经前体细胞中；大多数细胞在顺式和反式复制时都保持等位基因印记状态；并且特定类型重复的等位基因可能表现出表达水平的增加/表达限制的丧失。淋巴母细胞和神经前体细胞；大多数细胞在顺式和反式复制时都保持等位基因印记状态；并且特定类型重复的等位基因可能表现出表达水平的增加/表达限制的丧失。淋巴母细胞和神经前体细胞；大多数细胞在顺式和反式复制时都保持等位基因印记状态；并且特定类型重复的等位基因可能表现出表达水平的增加/表达限制的丧失。

Yamasaki et al.（2003） analyzed Ube3a imprinting status in embryonic 小鼠 cortical cell cultures. RT-PCR and immunofluorescence were performed to determine the allelic expression of the gene. The sense transcript was expressed maternally in neurons but biallelically in glial cells in the embryonic brain, whereas the antisense transcript（UBE3AATS, or SNHG14; 616259） was expressed only in neurons and only from the paternal allele. Yamasaki et al.（2003） concluded that reciprocal imprinting of sense and antisense transcripts present only in neurons suggests a neuron-specific imprinting mechanism that is related to the lineage determination of neural stem cells.

丁多特等人（2008）发现表达荧光标记的 Ube3a 的转基因小鼠在中枢神经元中优先显示母体等位基因的表达，但在神经胶质细胞中显示双等位基因的表达。在神经元细胞核和突触中均检测到表达。母体 Ube3a 缺陷的小鼠的小脑浦肯野细胞以及海马和皮质锥体神经元的树突棘形态和密度异常。

孟等人（2013）指出，父本和母本 UBE3A 的启动子在人脑中均未甲基化。他们发现母本和父本小鼠 Ube3a 等位基因的启动子区域都具有转录活性。染色质免疫沉淀分析，随后进行等位基因特异性 PCR 和测序，表明只有 Snrpn 启动子的转录活性父本等位基因与转录前起始复合物（PIC）相关，而 Ube3a 启动子的两个亲本等位基因在 PIC 的同一级分中检测到。链特异性微阵列数据显示，Ube3a 内含子 4 周围的 Ube3aats RNA 显着减少，靠近父本 Ube3a 前 mRNA 受到抑制的区域。孟等人（2013）提出了一种抑制父本 Ube3a 表达的“转录碰撞”模型，

MECP2 缺陷对 UBE3A 表达的影响

Rett 综合征（312750）是一种由 MECP2（300005）突变引起的 X 连锁显性障碍，Angelman 综合征与自闭症（209850）有表型和遗传重叠。萨马科等人（2005）检验了以下假设：MECP2 缺陷可能影响 UBE3A 和邻近自闭症候选基因 GABRB3（137192）的表达水平，但不一定影响印记表达。多种定量方法显示，与对照样本相比，2种不同的 Mecp2 缺陷小鼠品系以及 Rett、Angelman 和自闭症大脑样本中 UBE3A 表达存在显着缺陷。尽管 Mecp2 缺失小鼠大脑中几个印记转录本的等位基因表达没有观察到差异，但 Ube3a 有义表达显着降低，与蛋白质的减少一致。在多个 Rett、Angelman 和自闭症大脑样本以及 Mecp2 缺陷小鼠中，非印迹 GABRB3 基因的表达也显着降低。萨马科等人（2005）提出了 Rett 综合征、Angelman 综合征和自闭症中染色体 15q11-q13 内基因失调的重叠途径，并暗示 MECP2 参与了出生后哺乳动物大脑中 UBE3A 和 GABRB3 表达的调节。

马可顿斯基等人（2005）表明，在人类和小鼠 MECP2 缺陷的大脑中，UBE3A mRNA 和蛋白质显着减少。UBE3A 水平降低与 UBE3A 反义 RNA 的双等位基因产生相关。此外，MECP2缺陷导致PWS/AS印记中心的组蛋白H3乙酰化和H3（K4）甲基化升高以及H3（K9）甲基化降低，但对DNA甲基化或SNRPN表达没有影响。马可顿斯基等人（2005）得出结论，MECP2 缺陷会导致 PWS 印记中心的表观遗传畸变。组蛋白修饰的这些变化可能导致大脑中 UBE3A 反义基因的印记丢失，UBE3A 反义 RNA 水平增加，从而导致 UBE3A 产量减少。

▼ 生化特征

Huang et al.（1999）确定 E6AP 催化 hect 结构域的晶体结构揭示了双叶结构，在 2 个叶的连接处具有宽的催化裂隙。该裂口由保守残基组成，其突变会干扰泛素-硫酯键的形成，并且是天使综合征突变的位点。与 UBCH7 泛素结合（E2）酶（603721）结合的 E6AP hect 结构域的晶体结构揭示了 E2-E3 特异性的决定因素，并为泛素从 E2 转移到 E3 提供了见解。

▼ 分子遗传学

Kishino 等人（1997）发现一种倒位，当母体遗传时会导致 Angelman 综合征（AS; 105830），并且破坏了 UBE3A 基因的 5 素末端。他们随后在非缺失/非单亲二倍体/非印记突变（NDUI） AS 患者中发现了 2 个突变，预计这些突变会消除 UBE3A 功能。

松浦等人（1997）在AS患者的UBE3A基因中发现了4个突变，包括第3外显子的从头移码突变和从头无义突变以及2个意义较小的错义突变。从头截短突变表明UBE3A是AS基因，并表明除了双等位基因表达的转录物之外还可能存在母系表达的基因产物。作者评论说，Angelman 综合征中 UBE3A 的基因内突变是哺乳动物中泛素依赖性蛋白水解途径遗传性疾病的第一个例子。它可能代表与产生功能上不同的印记和双等位基因表达的基因产物的基因座相关的人类遗传疾病的例子。

马尔扎克等人（1998）通过 SSCP 分析在 13 个 AS 个体或家族中发现了 UBE3A 编码区突变。在 2 例中，在外显子 16 中发现了相同的从头 5-bp 重复。在其他 11 个独特突变中，8 个是预计会导致移码的小缺失或插入，1 个是终止密码子突变，1 个是错义突变，1 个预计会导致 UBE3A 蛋白的 hect 结构域中插入异亮氨酸，该结构域在 E2 结合和泛素转移中发挥作用。其中8例为家族性病例，5例为散发性病例。在 2 例家族性病例和 1 例散发病例中，在 3 个 AS 儿子的母亲、2 个 AS 堂兄弟姐妹的外祖父以及 1 个 AS 女儿的母亲中检测到了 UBE3A 突变的嵌合体。

冯等人（1998）在 UBE3A1 基因的 3-prime 非翻译区发现了一个功能上不显着的 14-bp 缺失。该等位基因变异是在一位被认为是非典型天使综合征的患者中寻找突变时发现的。患者精神发育迟滞、言语不通、共济失调，且“性格开朗”。还观察到肤色白皙、斜视和睡眠中断。她被认为是非典型的，因为她身材非常矮小，并且没有突出的下颌骨。此外，她的共济失调没有天使综合征中常见的那么严重，她没有表现出不恰当的笑声，并且她在 2 岁零 6 个月时枕骨结构正常，脑电图也正常。在患者、她的正常同胞和她未受影响的母亲中发现了 14 bp 缺失。

方等人（1999）对 56 名临床诊断为 Angelman 综合征且 DNA 甲基化模式正常的患者的 UBE3A 基因的主要编码外显子进行了测序。56 名患者中有 17 名（30%）发现了致病突变，其中包括 13 个截短突变、2 个错义突变、1 个单个氨基酸缺失和 1 个预测蛋白延长的终止密码子突变。在有超过 1 名受影响个体的 8 个家庭中，有 6 个（75%）发现了突变；在 47 个孤立病例中，有 11 个（23%）发现了突变；1个有2个同胞的家系未发现突变，其中1个为典型表型，1个为非典型表型。11 个孤立病例中有 9 个是从头突变的。鉴定出一个氨基酸多态性，从ala178到thr，并且在外显子8上游的内含子中发现了一个3-bp长度的多态性。在所有提供信息的情况下，

拉帕克科等人（2004）对 9 名 Angelman 综合征患者的 UBE3A 编码区进行了构象敏感凝胶电泳（CSGE）突变分析，这些患者表现出正常的双亲遗传和 15q11-q13 甲基化模式。他们在其中 5 个基因中发现了致病突变，包括 2 个错义突变：thr106 变为 pro（601623.0006）和 ile130 变为 thr（601623.0007）。两名患者在外显子 16 中共有 4 个核苷酸的移码缺失：3093delAAGA（601623.0008）；第五名患者的突变是由外显子 9 中的 1930delAG（601623.0009）引起的移码。CSGE 被发现是一种敏感且简单的 UBE3A 突变筛查方法。

Camprubi et al.（2009） analyzed the UBE3A gene in a total of 237 AS patients with normal methylation patterns and identified 11 mutations, in 5（13.2%） of 38 stringently selected patients and in 6（3%） of 199 patients for whom clinical criteria were loosely applied, respectively. There was significant association between inheritance and type of mutation, with 5 single nucleotide changes being inherited from a healthy mother, whereas 4 of 5 multiple nucleotide deletions or insertions arose de novo in the patient（p = 0.02）. In 1 case, an inherited mutation was present in the healthy mother, who carried the mutation in mosaic in her blood cells on the paternally derived 染色体. Review of previously published AS mutations confirmed the association with inheritance, with the proportion of multiple nucleotide deletions and insertions occurring de novo almost double that of single nucleotide substitutions（p = 0.015）. Noting that only 3 of the 11 UBE3A mutations detected in this study had been previously reported, Camprubi et al.（2009） suggested that the variability of mutational changes causing AS would increase as new cases were described.

▼ 动物模型

江等人（1998）培育出母本或父本 UBE3A 基因被敲除的转基因小鼠，并将它们与野生型（m+/p+）同窝小鼠进行比较。父本缺陷（m+/p-）的小鼠与野生型小鼠基本相似。母体缺陷（m-/p+）小鼠的表型与人类 AS 的表型相似，具有运动功能障碍、诱导性癫痫发作和背景依赖性学习缺陷。m-/p+ 小鼠的海马神经元和浦肯野细胞中没有可检测到的 UBE3a 表达，表明父系等位基因沉默的印记，与神经系统和认知障碍密切相关。海马体的长时程增强功能严重受损。发现浦肯野细胞和 m-/p+ 小鼠海马神经元子集中 p53 的细胞质丰度大大增加，以及已故的 AS 患者。江等人（1998）认为 Ube3a 未能泛素化靶蛋白并促进其降解可能是 AS 发病机制的一个关键方面。

吴等人（2008）确定果蝇 Dube3a 基因是人类 UBE3A 基因的对应基因。在正常果蝇中，Dube3a 在胚胎发生早期就在中枢神经系统中表现出普遍存在的细胞质表达。Dube3a 的表达在成年蘑菇体（学习和记忆的所在地）中丰富。Dube3a缺失的果蝇外表看起来正常，但表现出异常的运动行为和昼夜节律以及长期记忆缺陷。在神经系统中过度表达 Dube3a 的突变果蝇也表现出运动缺陷，以及异常的眼睛和翅膀形态。Dube3a 无效表达和过表达的果蝇的运动缺陷取决于泛素连接酶活性。将错义 UBE3A 突变引入 Dube3a 表现为功能丧失突变。吴等人。

格里尔等人（2010）发现，与野生型神经元相比，Ube3a 敲除小鼠培养的神经元突触处 Glur1 的表面表达减少。该效应似乎是 AMPAR 特有的，因为未观察到 NMDAR 表面表达的变化（参见 GRIN1；138249）。CA1 海马锥体神经元的全细胞记录显示，与野生型神经元相比，AMPAR 介导的电流减弱，但 NMDAR 介导的电流没有减弱，并且 Ube3a 敲除神经元中微型兴奋性突触后电流的频率降低。

史密斯等人（2011）指出，包含 UBE3A 基因的 15q 染色体区域中的母系遗传重复和三倍是在自闭症谱系障碍患者中发现的最常见的基因组拷贝数变异之一（参见 608636）。他们开发了转基因小鼠，其神经元中长形式 Ube3a 的剂量是两倍或三倍。携带 3 个 Ube3a 基因拷贝的小鼠表现出社交互动缺陷、社交引发的超声波发声减少以及重复梳理行为增加。携带 2 个 Ube3a 拷贝的转基因小鼠表现出更有限的表型。Ube3a基因剂量的增加会损害2/3层锥体神经元的兴奋性突触传递，降低突触前谷氨酸释放概率，并抑制突触电流与突触后动作电位放电的耦合。

黄等人（2012）对小鼠原代皮质神经元进行了无偏倚、高内涵筛选，鉴定出 12 种拓扑异构酶 I（126420）抑制剂和 4 种拓扑异构酶 II（参见 126430）抑制剂，它们可以使父系 Ube3a 等位基因保持沉默。这些药物包括托泊替康、伊立替康、依托泊苷和右雷佐生。在纳摩尔浓度下，拓扑替康上调 Ube3a 缺失母体小鼠神经元中的催化活性 UBE3A。拓扑替康同时下调与 Ube3a 父本拷贝重叠的 Ube3a 反义转录物的表达。这些结果表明拓扑替康通过减少印记反义 RNA 的转录来使 Ube3a 顺式解除沉默。当在体内给药时，拓扑替康使神经系统多个区域的父本 Ube3a 等位基因沉默，包括海马体、新皮质、纹状体、小脑、和脊髓。在停止拓扑替康治疗后至少 12 周内，部分脊髓神经元中 Ube3a 的父系表达仍保持升高，这表明短暂的拓扑异构酶抑制可对基因表达产生持久影响。黄等人（2012）的结论是，尽管潜在的脱靶效应仍有待研究，但他们的研究结果表明了一种重新激活 Angelman 综合征患者功能性但休眠的 Ube3a 等位基因的治疗策略。

孟等人（2013）观察到 UBE3A 表达的印记与父本 UBE3A 启动子区域的差异 DNA 甲基化无关，而是由于 UBE3AATS 的父本表达所致。Ube3a 缺失杂合的小鼠表现出与 AS 相似的特征，包括认知和运动协调缺陷以及长时程增强受损。孟等人（2013）发现通过插入poly（A）框提前终止Ube3aats可激活父系染色体上Ube3a的表达，并改善AS小鼠的许多疾病相关症状。

通过转录组分析，Furumai 等人（2019）发现干扰素调节因子（IRF；参见 147575）下游的基因在 Ube3a 缺陷 AS 小鼠的大脑中富集。体外分析表明，在 AS 小鼠中，Ube3a 与 IRF 相互作用，并至少部分通过其 E3 泛素连接酶活性促进 IRF 依赖性转录活性。

▼ 等位基因变异体（11 个选定示例）：

.0001 天使综合征
UBE3A，5-BP DUP
在非缺失/非 UPD/非印记突变（NDUI）天使综合征（105830）患者中，Kishino 等人（1997）发现 UBE3A 基因的 5 bp 从头串联重复存在杂合性，导致移码和翻译过早终止。

.0002 ANGELMAN 综合症
UBE3A, IVS9, AG, -8
2 名患有 Angelman 综合症的兄弟（105830），Kishino 等人（1997）在 UBE3A 基因中发现了 A 到 G 的转变，在正常剪接点上游 7-bp 处创建了一个新的 3-prime 剪接点。预计该突变会导致移码和翻译过早终止。对外显子 10 侧翼引物衍生的产物进行 SSCP 分析，结果显示一条异常条带也存在于其正常母亲中，但不存在于其父亲中。母亲的正常表型可能是她遗传了父亲突变的结果。

.0003 天使综合症
UBE3A，2-BP DEL，1344GT
Matsuura 等人（1997）研究了 10 名符合 Angelman 综合征标准临床诊断标准（105830）的患者和 1 名可能患有 Angelman 综合征的患者，所有患者的 SNRPN 甲基化模式均正常（182279）。11 名患者中的一名被发现有 2 bp 缺失（1344delAG），导致蛋白质下游 23 个密码子发生移码突变和截短。父母双方均不存在这种突变。冯等人（1998）在一名典型天使综合征患者中发现了这种突变。使用 XbaI 和 EcoRI 对亲本扩增子进行限制性分析表明，该等位基因不由亲本携带。根据 5 个高度多态性标记的基因分型，排除非亲子关系。

.0004 ANGELMAN 综合征
UBE3A、ARG417TER
在一名患有 Angelman 综合征（105830）的患者中，Matsuura 等人（1997）鉴定出 arg417-to-ter（R417X）无义突变。该突变导致 TaqI 限制性内切酶位点丢失。对这个家族的分析表明，这是一次新生突变。

.0005 天使综合症
UBE3A，TRP768TER
在一个德系犹太人和伊拉克犹太人混血家庭中，Tsai 等人（1998）观察了 2 名患有 Angelman 综合征的儿童（105830）。对UBE3A 10个主要编码外显子的序列分析鉴定出外显子15中的无义突变。该突变是核苷酸2304处的G到A替换，这导致蛋白质水平上的无义突变（trp768到ter）。母亲的突变是杂合的。

.0006 ANGELMAN 综合征
UBE3A、THR106PRO
在一名 Angelman 综合征患者（105830）中，Rapakko 等人表现出正常的双亲遗传和 15q11-q13 甲基化模式（2004）鉴定了 UBE3A 基因的外显子 9 中的 902A-C 颠换，导致 thr106 到 pro 氨基酸取代（T106P）。患者的母亲因突变而患有马赛克症。

.0007 ANGELMAN 综合征
UBE3A、ILE130THR
在一名 Angelman 综合征（105830）患者中，Rapakko 等人表现出正常的双亲遗传和 15q11-q13 甲基化模式（2004）在 UBE3A 基因的外显子 9 中发现了 975T-C 转变，导致 ile130 到 thr 氨基酸取代（I130T）。

.0008 ANGELMAN 综合征
UBE3A、4-BP DEL、3093AAGA
Rapakko 等人在 2 名 Angelman 综合征（105830）患者中表现出正常的双亲遗传和 15q11-q13 甲基化模式（2004）在 UBE3A 基因 3093delAAGA 的外显子 16 中发现了 4 bp 缺失，导致移码和截短的蛋白质。

.0009 ANGELMAN 综合征
UBE3A，2-BP DEL，1930AG
在一名 Angelman 综合征患者（105830）中，Rapakko 等人表现出正常的双亲遗传和 15q11-q13 甲基化模式（2004）在 UBE3A 基因 1930delAG 的外显子 9 中发现 2 bp 缺失，导致移码和截短的蛋白质。

.0010 天使综合征
UBE3A、4-BP DUP、EX10、GAGG
在 2 个患有天使综合征（105830）的表兄弟中，Molfetta 等人（2003）在 UBE3A 基因的外显子 10 中发现了 GAGG 的重复，这导致了蛋白质的移码和截短。这种突变遗传自他们无症状的母亲。莫尔费塔等人（2004）报道说这些表兄弟姐妹表现出不一致的表型。先证者具有典型的 AS 特征，而她的表弟具有更严重的表型，伴有不对称痉挛，这最初导致脑瘫的诊断，以及 MRI 上的严重脑畸形。由于表兄弟姐妹的祖父仅将突变遗传给了 8 个兄弟姐妹中的 2 个，Molfetta 等人（2004）提出了这种突变的嵌合假说。

.0011 天使综合症
UBE3A，15-BP DEL/7-BP INS，NT3240
在患有 Angelman 综合征（105830）的突尼斯大型高度近亲亲属的受影响成员中，Abaied 等人（2010）鉴定了涉及 UBE3A 基因的杂合复杂突变：在外显子 16 的相同位置上有 15 bp 缺失和 7 bp 插入（3240_3255delinsAGATGTT），导致移码、过早终止，并可能导致蛋白质无功能。共有 14 名受影响者，他们都是同一代人，所有患者都从携带者母亲（4 个姐妹）那里遗传了突变。这四姐妹显然从她们未受影响的已故父亲那里继承了这种突变。所有患者都患有严重的天使综合征，伴有智力低下、运动障碍、癫痫发作、多动和经常大笑。其中两人患有严重的小头畸形，Abaied 等人。