正常血清甘氨酸引起的甘氨酸脑病

血清甘氨酸正常的甘氨酸脑病是一种严重的代谢性疾病，其特征为先天性多发性关节弯曲、关节过度松弛、新生儿呼吸困难、轴性肌张力低下、肌张力过高伴明显阵挛和精神运动发育迟缓。一些患者可能具有畸形的面部特征和/或脑成像异常。实验室研究显示脑脊液甘氨酸增加，而血清甘氨酸正常或仅轻度增加。大多数患者在婴儿期死亡。该疾病与甘氨酸脑病（GCE; 605899）相似但又不同，原因是编码甘氨酸裂解系统的基因发生突变（Kurolap 等人总结，2016）。

▼ 临床特征

α德尔等人（2016）报道了一名 15 个月大的女孩，其父母是沙特近亲所生，患有甘氨酸脑病。出生时，她表现出呼吸功能受损，需要通气 1 个月。在新生儿期，她患有惊恐反射过度的惊厥反射，但在 6 个月大时有所缓解。其他特征包括轴向肌张力低下、哭声微弱、吞咽困难、发育迟缓和小头畸形（-3.7 SD）。畸形特征包括宽额头、内斜视、耳朵位置低、下颌后缩、人中深突出和眉毛稀疏。她患有严重的整体发育迟缓、反射亢进、髋关节发育不良、肘部周围关节松弛和马蹄内翻足。血浆和尿甘氨酸轻度升高，脑脊液甘氨酸升高。

库罗拉普等人（2016）报道了来自 2 个无关的近亲阿拉伯穆斯林家庭的 4 名儿童患有甘氨酸脑病，血清甘氨酸正常。一个家庭中有一名受影响的 2 岁女孩，以及随后被终止妊娠的受影响胎儿；另一个家庭有 3 名受影响的同胞，分别在 2 天、18 天和 7 个月大时死亡。大多数患者的产前超声检查显示先天性多发性关节弯曲的特征，包括畸形足、脚趾压倒和紧握拳头。两个胎儿表现出颈项透明感。大多数患者因胎儿窘迫而早产。出生时，患者表现出严重的轴性肌张力低下、头部滞后、新生儿反射缺失以及缺乏需要机械通气的呼吸驱动。这在刺激后发展为张力亢进，伴有惊恐样阵挛，这往往会在稍后解决。骨骼异常包括膝盖过度伸展、髋关节脱位、屈曲挛缩、过度手指和足部畸形，可能是由于子宫内严重肌张力低下所致。两名患者被发现有畸形特征，包括三角头畸形、长头畸形、长肌病面容、帐篷状嘴、下颌后缩、耳朵位置低、鼻梁凹陷、鼻子上翘、下垂、长睫毛和明显的眉毛。唯一幸存的患者在 2 岁时精神运动发育严重迟缓：她可以追踪物体并微笑，但不能说话，下肢没有自发运动。她的呼吸衰竭仍然反复发作。该患者的脑电图显示轻度全身背景减慢，但没有癫痫放电的证据。2 例患者的脑部影像学显示不同程度的异常，包括脑室扩大、胼胝体薄和视神经萎缩。实验室研究显示脑脊液中的甘氨酸轻度增加，尿中甘氨酸排泄增加，但血清甘氨酸正常。CSF：血浆甘氨酸水平升高。这些发现与线粒体甘氨酸裂解系统缺陷引起的非酮症高甘氨酸血症不相符（605899）。一名患者出现与尿儿茶酚胺水平升高相关的高血压。这些发现与线粒体甘氨酸裂解系统缺陷引起的非酮症高甘氨酸血症不相符（605899）。一名患者出现与尿儿茶酚胺水平升高相关的高血压。这些发现与线粒体甘氨酸裂解系统缺陷引起的非酮症高甘氨酸血症不相符（605899）。一名患者出现与尿儿茶酚胺水平升高相关的高血压。

▼ 遗传

Kurolap等报道的血清甘氨酸正常的甘氨酸脑病的家族遗传模式（2016）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 分子遗传学

Alfadhel 等人发现，一名 15 个月大的女孩患有甘氨酸脑病，其父母为沙特近亲结婚，血清甘氨酸正常（2016）鉴定了 SLC6A9 基因中的纯合错义突变（S407G; 601019.0001）。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

Kurolap 等人在来自 2 个不相关的近亲穆斯林阿拉伯家庭的患有甘氨酸脑病且血清甘氨酸正常的受影响儿童中（2016）在 SLC6A9 基因中发现了 2 个不同的纯合截短突变（601019.0002 和 601019.0003）。第一家族的突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实；第二个家族的突变是通过对SLC6A9基因的直接测序发现的。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。然而，用 Glyt1 抑制剂治疗的小鼠出现脑脊液甘氨酸水平升高、活动减退和高渗性癫痫发作，而总血甘氨酸并未升高。这些特征与在患者中观察到的特征相似，

▼ 动物模型

SLCC6A9 在突触 N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDAR；参见 138249）处维持亚饱和甘氨酸浓度，需要甘氨酸和谷氨酸结合才能激活。蔡等人（2004）破坏了小鼠的 Glyt1 基因。纯合子小鼠在出生后 12 小时内死亡。杂合子小鼠的 Glyt1 表达水平为野生型水平的 50%，杂合子前脑匀浆显示 Na（+）依赖性甘氨酸转运减少 50%。Glyt1 表达减少可增强海马 NMDAR 功能和记忆保留，并防止安非他明对感觉门控的破坏。

戈麦萨等人（2003）创造了 Glyt1 缺陷小鼠。纯合子无效小鼠以预期的孟德尔比率出生；然而，它们表现出严重的运动和呼吸缺陷，并在出生后第一天死亡。对几种组织的组织学检查和中枢神经系统的系统分析未发现明显的缺陷。由于 Glyt1 缺失小鼠无法正常呼吸，Gomeza 等人（2003）分析了尾髓质横向切片的神经元活动。与野生型动物髓质切片中观察到的有规律的节律性爆发相反，Glyt1 缺失的髓质切片显示出长时间的不活动和可变的爆发间隔。甘氨酸受体激动剂士的宁使呼吸活动部分正常化。相反，甘氨酸或 GLYT1 抑制剂抑制野生型髓质切片中的呼吸活动。戈麦萨等人。