肾上腺营养不良

肾上腺皮质营养不良症是一种X连锁疾病，是继ABCD1基因突变后的继发疾病，导致过氧化物酶体β氧化的明显缺陷以及人体所有组织中饱和超长链脂肪酸（VLCFA）的积累。该疾病的表现主要发生在肾上腺皮质，中枢神经系统的髓鞘和睾丸的Leydig细胞中。

ABCD1是与转运蛋白（如CFTR和MDR蛋白）相同类别的ATPase结合框蛋白。

Moser（1997）综述了将X-ALD鉴定为脂质存储疾病，降解VLCFAs的能力缺陷以及其表征为过氧化物酶体疾病的特征。

Moser等（2005）提供了ALD的临床综述。

由于存在证据表明肾上腺白质营养不良和肾上腺髓质神经病是由Xq21染色体上的ABCD1基因（300371）突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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肾上腺神经营养不良症可以出现在不同的年龄，并根据神经系统表现的存在和类型而有不同的表现。Moser等（2000）指出有7种表型，包括儿童的脑型，肾上腺皮质神经病（AMN），成年的脑，青少年，没有神经系统疾病的肾上腺功能不全，无症状和杂合子。

同一家族中的临床表现可能有所不同。一个男性可能患有童年时期的疾病，而他的兄弟可能患有成人期疾病。显然，遗传突变和生化异常水平都不能预测表型的表现。

戴维斯等（1979）观察到一个家庭有4例肾上腺神经营养不良和1例肾上腺神经病，提示这2种疾病的基本特征。肾上腺脊髓神经病的患者直到21岁才出现痉挛性轻瘫。他随后生了两个女儿和一个死胎。他在研究时只有41，没有表现出肾上腺功能不全的临床表现。他的一名患有轻瘫的兄弟在13岁时发展成死亡，并在19岁时死亡。一名侄子在4岁时病倒，在7岁时死亡。尸体解剖显示萎缩性肾上腺，尽管没有观察到肾上腺功能不全的临床征象。

奥尼尔等（1982）研究了一个亲戚，其中14名成员受到神经和肾上腺表现的可变组合的影响。通过培养的皮肤成纤维细胞中C（26：0）脂肪酸（己酸）含量增加和异常的C26 / C22脂肪酸比率来识别异常。后者的比率与疾病的严重程度，持续时间或神经系统综合症的特征不成比例。在奥尼尔等人报道的家庭中（1980年，1982年），没有神经系统疾病的临床上明显的Addison疾病是男性肾上腺白质营养不良的表达，女性携带者发生痉挛性截瘫和括约肌障碍。

伯格等（1989年）描述了跨越6代的362名成员的表型特征。他们观察到血统的个体同胞中表型的聚集。

威廉姆斯等（1990年）表明，同一谱系中患有ALD和AMN的患者具有相同的单倍型，表明它们不是由不同的等位基因突变引起的。

Holmberg等（1991年）描述了瑞典一个非凡的家庭，其中一个13岁男孩患有Addison病，一个58岁男性患有肾上腺脊髓神经病，至少3名杂合性女性（包括85岁）中存在痉挛性轻瘫和周围神经病变。岁的母亲与AMN男子在一起。

Sobue等（1994年）描述了2个已证实的单卵双胞胎之间明显的表型异质性，他们都患有脊髓神经病。大脑中的大量脱髓鞘仅在较大的双胞胎中突出，而肾上腺功能不全在较年轻的双胞胎中突出。他们认为，非遗传因素是肾上腺白质营养不良基因表型变异的重要决定因素。Korenke等（1996）和Di Rocco等（2001）也报道了成对的同卵双胞胎，其ALD的临床表现不同。Wilichowski等（1998年）发现Korenke等人报道的双胞胎的线粒体DNA没有差异（1996）。Di Rocco等（2001年）指出在三对单卵双胞胎中不一致的肾上腺白质营养不良表型表明修饰基因不参与确定中枢神经系统变性的发生。他们认为，识别环境因素对于有效预防这种疾病的中枢神经系统变性可能很重要。

通过神经心理学测试，考克斯等（2006年）在52名有ALD症状的神经系统无症状男孩中发现48名正常认知功能（平均年龄为6.7岁）。所有患者的脑部MRI检查均正常。然而，年龄与视觉知觉以及年龄与视觉运动技能之间存在负相关关系。考克斯等（2006年）得出结论，尽管ABCD1基因存在固有缺陷，但儿童期ALD的一部分患者神经发育正常。

儿童脑性肾上腺皮质营养不良

儿童脑ALD的经典表现已被分为几个大系列进行了分析（Schaumburg等，1975；Aubourg等，1982）。这是Siemerling和Creutzfeldt（1923）最初描述的疾病形式，直到可以进行生化诊断之前，这是唯一被认为是肾上腺白细胞营养不良的疾病。这是一种快速进展的脱髓鞘疾病，会影响大脑白质。根据定义，它仅限于在10岁之前发展为脑部受累的男孩。男孩出生时是正常的，没有明显的发育。发病的平均年龄约为7岁。

该疾病通常早期表现为行为表现，包括注意力不集中，多动和情绪不稳。通常在学校遇到困难时就会变得明显。它发展为视觉症状，听觉处理困难和运动不协调。一旦出现神经系统症状，疾病的发展就非常悲惨，孩子通常在1至2年内处于营养状态。

磁共振成像通常是第一个诊断性研究，显示出特征性模式：对称性受累于枕后叶白质的占85％，正面受累占10％，其余不对称。

成人/肾上腺神经病

Budka等（1976年）报道了他们解释为肾上腺白质营养不良的成人变种的病例。当时，遗传学家可能会提出这种形式可能是等位基因突变的结果，但随后证明了家庭内部的表型变异。神经系统疾病以痉挛性截瘫为主。在临床和病理上，均无脑弥漫性累及是值得注意的。内分泌失调是特别明显的特征。

格里芬等（1977）和Schaumburg等（1977）描述了他们称为肾上腺皮质神经病的一种变体。性腺功能减退症在所有适当研究的病例中均存在。肾上腺功能不全开始于儿童期，并在第三个十年进行性痉挛性轻瘫。神经系统特征包括周围神经病变，阳imp和括约肌障碍。

奥尼尔等（1985年）发现2例40岁和50岁发作性痉挛性截瘫的ALD的生化特征。在家庭中进行的进一步研究发现，有2个侄子也受到了影响，而且他们的无症状携带者也具有典型的X连锁谱系特征。没有人有肾上腺功能不全的症状。Cotrufo等（1987年）报道了叔叔和侄子的杰出案例，分别在25岁和10岁时完全无症状，但血浆中长链脂肪酸的含量与ALD半合子状态相符。两者均被发现患有肾上腺皮质功能不全，这由代偿性高促肾上腺皮质激素的释放证明。

宇山等（1993年）描述了一个人，他的大脑形式的ALD早发（年龄51岁）。最初的表现是难以回忆起他放置东西的位置。此后不久，他在操作农业机械时遇到了问题，并逐渐变得难以看清和以正常速度书写。他可以打扮自己，但经常把衣服倒在里面或里面。后来他患上了Balint综合征和痴呆症（巴林特综合征是一种获得性的视觉空间障碍，其特征是视觉固定的精神瘫痪，视神经共济失调和视觉相对完整的视觉注意力障碍（Hecaen和De Ajuriaguerra，1954年））。MRI显示涉及involving体脾的双侧后顶枕白质脱髓鞘性病变。患者无法按照命令移动眼睛或跟随移动的物体。他很难保持中央固定。当他试图抓住他所看着的物体时，经常发生的错误也显示出了视觉共济失调。该患者在54岁时卧床不起，在55岁时死亡。肾上腺功能测试结果正常。血浆和红细胞膜中C26：0与C22：0的比率确定了先证者ALD的诊断，并证明他的母亲是杂合子。

Van Geel等（2001）研究了成人疾病的演变。他们回顾性研究了129名男性，平均随访时间为10.1 +/- 5.0年。在32例无神经系统症状的患者中，有16例（50％）出现了一些神经系统疾病。在68例无脑受累的AMN男性中，有13例（19％）发展为临床上明显的脑脱髓鞘。成人无神经系统症状的患者发展神经功能缺损和AMN患者发生脑脱髓鞘的风险很高。这对表型分类，寻找修饰因子以及开发和评估新疗法都具有影响。

Eichler等（2007年）审查了56例成年ALD和白质异常患者的脑部MRI扫描。这些患者中有四十二（75％）名患有皮质脊髓束受累，其中42名中的21名（50％）在3至5年内显示病变进展。与先前在患病儿童中观察到的情况相比，成年人的疾病进展较慢。仅3名成年患者在属或脾中显示出孤立的病灶，所有这些病灶均在儿童期或青春期发展。这些发现表明，进行性炎症性脱髓鞘可以与已知的成年轴突病一起发生。Eichler等（2007）建议特定纤维束在ALD中的脆弱性随年龄而变化。

肾上腺功能不全

年轻男性的Addison病应提示将ALD视为潜在的异常。另见Sadeghi-Nejad和Senior（1990）。Laureti等（1996年）对以前被诊断为原发性特发性肾上腺皮质功能不全的14例男性患者（诊断时年龄为12-45岁）进行了长链脂肪酸的生化分析。14例患者中有5例血浆中发现超长链脂肪酸（VLCFA）升高；没有人有肾上腺皮质抗体。通过电生理测试和磁共振成像，确定2例患有脑ALD，1例伴有大脑受累的肾上腺脊髓神经病，2例患有临床前AMN。

由于肾上腺功能不全可能早于神经系统表现，并且可能单独发生，因此在将孤立的X连锁Addison疾病解释为单独的实体时必须谨慎行事。当然，尸检确认的肾上腺发育不全（300200）是一个公认的实体。

似乎是常染色体隐性遗传的achalasia -Addisonian综合征（231550）是肾上腺和神经系统（自主神经）受累的另一个例子。

心脏外直视手术后，灌注后综合征是罕见的事件。它与手术时年轻（不到1年）和旁路持续时间超过60分钟有关。Luciani等（1997）在一个18岁的男子中进行了该综合征的观察，该男子在进行了心肺转流的情况下进行了经心肺室间隔缺损的经肺修补术50分钟。术前，患者表现出轻微的步态障碍和无明显脑电图和实验室检查结果。手术后十二小时，他出现了低血压和循环衰竭。这已被成功治疗，但是出院后10天患者被发现存在Addison病。他表现出步态恶化，共济失调和脑电图异常。头颅核磁共振检查支持肾上腺白质营养不良，并通过血浆中非常长链饱和脂肪酸水平的升高来证实。因此，卢西亚尼等（1997） 得出的结论是，这是一例先前因ALD而无法识别的患者因手术而引发的Addisonian危机。

杂合子

携带该病的女性可能会出现痉挛性轻瘫，肠和膀胱困难。这似乎部分取决于年龄。

Heffungs等（1980年）在一个受影响男孩的先前健康的14岁姐姐中观察到脑硬化和Addison病。他们认为这是杂合子中肾上腺白质营养不良的第一个文献记载。其他一些不寻常的例子也已经发表。

另请参阅O'Neill等（1982）。该患者由Noetzel等报道（1987年）进一步说明了在ALD杂合的女性中慢性非渐进性脊髓综合征的发生。

Hershkovitz等（2002年）报道了一个8.5岁的女孩，她的学习成绩下降，额叶白质脱髓鞘弥漫。已知她有杂合性的风险，因为有2个母亲叔叔患有ALD。非常长链脂肪酸的水平升高。患者和母亲的DNA分析显示，ABCD1基因的515位密码子（515insC）中插入了胞嘧啶，导致氨基酸171（酪氨酸）移码。免疫细胞化学研究表明，分析的99％成纤维细胞缺乏ALDP反应性。细胞遗传学分析显示在Xq27.2-qter缺失。父母双方都很正常。她接受了正常姐妹的骨髓移植，并且在18个月时稳定。Hershkovitz等（2002年） 建议对显示出大脑受累迹象的1％杂合子进行细胞遗传学研究。

Jung等（2007年）报道了2名无关女性，其ABCD1基因杂合突变。首例患者在8岁时被诊断出躁狂-肝肾病和随后的精神病发作。她在25岁时出现痉挛性轻瘫，在45岁时出现认知缺陷，小脑体征，并出现更严重的痉挛性轻瘫。她在52岁时死于肺炎。她的哥哥在47岁时患有Addison病，后来发展为痉挛性轻瘫和多发性神经病。第二名患者在其儿子死于ALD一年后，在35岁时无法跑步。她在48岁时被轮椅束缚。后来的特征包括双侧视力丧失和轻度多发性神经病。她在认知上完好无损。

其他-脊椎小脑

小林等（1986年）描述了2名成年男性的堂兄，他们患有小脑脊髓变性，表现为进行性肢体和截肢性共济失调，言语含糊和肢体痉挛。脑部CT扫描显示脑桥和小脑萎缩。在患病患者的血浆和红细胞膜中，很长链脂肪酸升高，而在女性携带者中升高至中等水平。

▼ 生化特征
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一个重要的发现是Igarashi等人的观点（1976）。他们发现，这些患者的大脑和肾上腺中的胆固醇酯具有异常高比例的脂肪酸，其链长为24至30个碳原子，而不是通常的少于20个碳原子。这可能会干扰骨骼肌中髓磷脂的形成。中枢神经系统和肾上腺类固醇生成。

脑白质的生化研究表明，胆固醇酯中长链饱和脂肪酸的含量增加。

ALD的特征是，在脑白质的胆固醇酯和肾上腺皮质以及某些脑鞘脂中，链长为24至30个碳的直链饱和脂肪酸，特别是己酸（C26）积累。在血浆培养的皮肤成纤维细胞中也会发生蓄积，这一事实可用于诊断（包括产前诊断）和研究疾病的基本机制（Moser等，1980）。

看来缺陷在于超长链脂肪酸本身的分解代谢（参见603314）。通过发现长链脂肪酸的积累至少部分是外源性的（Moser）发现，与Refsum疾病（266500）相似，其中饮食来源的脂肪酸由于其分解代谢酶的缺乏而积累（1980）。这一发现和类推表明，饮食改良可能对ALD有益。

Moser等（1981）研究了过氧化物酶体β-氧化系统的可能缺陷。

Hashmi等人的工作（1986）和Singh等人（1988）提出X连接的ALD的基本缺陷是木质素酰辅酶A连接酶活性不足。辛格等（1988）和Lazo等（1988年）提出的数据表明ALD中很长链脂肪酸的积累是过氧化物酶体木质素酰辅酶A连接酶活性不足的结果。以前曾认为，相同的连接酶负责激活C16：0（棕榈酸）和C24：0（木质酸）。后来的数据表明它们是分开的酶。Wanders等（1987年，1988年）将其结果解释为表明X连锁ALD的基本缺陷在于过氧化物酶体的非常长链的脂肪酰基辅酶A合成酶。该酶不仅存在于过氧化物酶体中，而且存在于微粒体中。

然而，对ALD遗传缺陷和蛋白质异常的鉴定得出了不同的结论。缺陷不在酶中，而是在过氧化物酶体β-氧化中起作用的蛋白质ABCD1中。已经提出蛋白质在转移中起作用。

脂肪酸的β氧化通过线粒体中的肉碱依赖性途径和过氧化物酶体中的肉碱依赖性途径发生。在细胞培养和小鼠组织中，McGuinness等（2003年）表明，ALDP蛋白转运蛋白可能促进过氧化物酶体与线粒体之间的相互作用，这在X连锁ALD中受到干扰。

Stradomska和Tylki-Szymanska（2001）描述了对59位不同年龄女性的血清超长链脂肪酸浓度进行测量的结果，这些女性患有ALD携带者的风险增加。在22至50岁的女性携带者中，他们发现杂合子具有一定范围的血清VLCFA浓度。55至64岁的女性携带者的VLCFA水平正常。在37至50岁的女性中，他们在5年后进行了VLCFA浓度的重复研究，观察到VLCFA降低。Stradomska和Tylki-Szymanska（2001）提出的结果表明，随着X-ALD杂合子年龄的增长，血清VLCFA浓度降低。

▼ 遗传
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Fanconi等（1963）提出X连锁隐性遗传的艾迪生病和脑硬化症候群。所有病例均为男性，在许多情况下，先证者的兄弟和/或母叔叔也受到类似的影响。

使用培养的成纤维细胞中C26脂肪酸的含量，Migeon等（1981）证明了杂合子中的两种类型的克隆，从而证实了X连锁并证明了ALD基因座的裂解。在大多数杂合子的培养物中，存在比野生型克隆更多的突变体，这表明突变体细胞具有增殖优势。这种优势似乎在体内也存在，因为大多数杂合子显示血浆中脂肪酸水平增加，并且在1个家庭中，对于ALD和G6PD杂合的女性表现出A型（而非B型）G6PD血细胞过多。与突变基因偶联（在Lesch-Nyhan综合征中（308000），正是野生型红细胞前体具有选择性优势，因此在杂合子中红细胞中HPRT的水平是正常的。）

Watkiss等人使用探针M27-β（1993）没有发现12名ALD女性携带者偏斜X失活的证据。探针M27-β可检测基因座DXS225，其中包含高度多态的VNTR序列。另外，基因座含有在活性X染色体上甲基化但在非活性X染色体上未甲基化的MspI位点。因为此类位点只有在未甲基化时（即当它们位于非活性X染色体上时）才易于被同功异构体HpaII消化，因此M27-β可用于区分活性X和非活性X染色体。在这5个家庭中，他们观察到3个明显的杂合子，这些杂合子孤立于神经科医师出现在该家庭中受影响男性的疾病之外。3个显示载体中只有1个显示了倾斜，但9个未显示载体中有2个也显示了倾斜。

Maestri和Beaty（1992）研究了两基因座模型的含义，以解释ALD的异质性，即同一家庭中甚至是同一个家庭中严重儿童时期（ALD）和较轻度成人发作形式（AMN）的发生。同样的关系 他们考虑了2个模型。在显性上位性模型下，常染色体修饰位点的单个M等位基因改善了疾病等位基因的最严重影响，从而导致了更温和的AMN表型。只有基因型为mm的男性才会患有ALD。在隐性上位性模型下，M型等位基因必须有2个拷贝才能具有较温和的AMN表型。Maestri和Beaty（1992）结果表明，第二个患病男性的复发风险取决于该修饰位点处保护性等位基因的频率。他们建议对不一致的受影响同胞对进行采样，以此作为检测多态DNA标记与可能的修饰基因之间联系的策略。

▼ 测绘
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18个机会中没有重组，表明ALD和G6PD紧密连接。这意味着ALD基因座在X的长臂的末端，即Xq28。Spira等人已证明该基因座与Xg没有紧密联系（1971）。van Oost等人发现与DXS52有紧密联系（最大lod分数= 4.17，θ= 0.0）（1987）。

ALD与色盲基因簇的紧密联系由受影响男性的色盲频率增加以及通过使用DNA探针证实视锥色素基因缺失的证明（Aubourg等，1988）。Aubourg等（1988年）研究了8种具有ALD的红色和绿色视觉色素基因，并证明了频繁的结构变化，包括缺失和基因内重组。萨克等（1989）发现男性肾上腺皮质神经病的颜色视觉异常的频率增加，并指出这些发现支持ALD和色盲基因座非常紧密的联系，从而提供了连续的基因缺陷的机会。Aubourg等（1990）报道了对大量ALD患者的研究。使用绿色色素基因的3个引物的探针未发现缺失。先前报道的8位ALD患者中，有1位具有红色素基因的5个碱基的长缺失，这种缺失会导致蓝锥单色性。Aubourg等人建议，这一发现和先前发现的AMN患者表型色觉缺陷频率为45％的发现相同（1990） ALD / AMN基因可能是红色素基因的5个引物，而频繁的表型色觉异常源于缺失的DNA，其中包括色觉调节基因。在对也有蓝锥单色性的ALD患者的研究中，Feil等人（1991）Xq28谱带的特征是复杂的染色体重排。在视觉色素基因上游46和115 kb处绘制了两个CpG岛，其中一个或另一个可能标志着ALD基因的位置。萨克等（1993年）给出了由Aubourg等人报道的亲缘'O'染色体重排的分子分析（1988）。Alpern等（1993）的特点是色觉的生理缺陷。半合子雄性中的DNA显示出改变的限制性片段大小，该片段与从彩色颜料基因簇的5-prime端延伸的缺失相容。DNA的变化去除了红色色素基因，并与剩余的色素基因并列了15kb的DNA序列。萨克等（1993）证明与位于彩色颜料基因簇着丝粒的ALD基因有联系; 在θ= 0.0时最大lod = 3.19。关于生理测试，Alpern等人（1993年）发现颜色匹配，他们解释为表明存在异常的基本视觉色素。他们建议，这可能反映了重组视觉色素蛋白的存在或由于DNA改变而导致的残余色素基因调控的改变：长波色素基因的缺失和重组的色素基因簇的5引物序列。

在有ALD的几个大家族中，van Oost等人（1991年）扩展了ALD到DXS52的联系，并在1 cM时最高lod得分为22.5。他们还发现ALD与F8C紧密连接，并表明ALD和F8C都位于DXS52的远端。在Xqter中未观察到主要的结构重排；特别是，色觉基因没有异常。ALD和Emery-Dreifuss肌营养不良症（310300）均被认为存在，这说明这些基因座的位置很近（Moser，1987）。然而，在这些患者中并未证实ALD的诊断，在对其他EMD患者的测试中，均未发现ALD（Moser，1989）。使用探针St14（DXS52），Boue等（1985）和Aubourg等（1987）发现在他们的联合家庭的总lod得分13.766在theta =0。在分析59个ALD亲属中，Sack和Morrell（1993）发现使用与彩色色素基因有30 kb着丝粒的探针正常杂交。然而，使用位于100 kb进一步着丝粒的探针，他们在2例患者中发现2个重叠缺失。进一步的研究表明2个缺失的端粒末端相距8 kb。因此，ALD基因的位置似乎已经定义为彩色颜料基因的大约150kb着丝粒。

Mosser等（1993）通过定位克隆鉴定了ALD基因。Sarde等（1994）确定ALD基因在R / GCP基因附近720 kb，并且其他基因位于两者之间。因此，ALD中色觉异常的发生不是局部性的。

▼ 发病机理
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Hoefnagel等（1962）描述了内分泌腺，特别是垂体和肾上腺的组织学发现。

Ropers等（1977年）描述了在光学显微镜下培养的成纤维细胞的典型形态学变化。继代培养后第4或5天才观察到这种变化，包括细胞膨胀，该细胞看起来异常大。在母亲的培养成纤维细胞中证实了Lyonization。

Ho等（1995）预测超长链饱和脂肪酸的积累对细胞膜结构和功能的破坏性作用可以解释ALD患者的神经系统表现。特别是涉及26-碳酸十六烷酸。他们通过NMR光谱研究了放射性标记的己酸与模型膜和牛血清白蛋白的相互作用，以比较己酸与典型饮食脂肪酸的性质。十六烷酸从膜上的解吸比短链脂肪酸解吸慢几个数量级，并且与血清白蛋白的结合无效。

Federico等（1988）通过描述一个53岁的中枢神经系统白质脱髓鞘的人，以及包括自身免疫性甲状腺炎，抗胃黏膜抗体和抗平滑肌抗体在内的多系统免疫系统疾病的证据，为ALD发病机制中自身免疫因子的证据增加了证据。 。脑脊液显示IgG指数显着增加，并有几个带有碱性等电点的寡克隆带。

在对来自9例ALD的脑解剖材料的综述中，Eichler等人（2008年）在白质中观察到明显的脱髓鞘性病变，而皮层下白质则较少。另外一例纯肾上腺神经病未显示白质脱髓鞘。病变边缘是活动性脱髓鞘区域，巨噬细胞含有由与髓鞘碎片一致的脂质包裹体组成的颗粒。致密的巨噬细胞和淋巴细胞的血管周围聚集体更靠近病变，但巨噬细胞在病变核心内不明显。这些发现表明，巨噬细胞在吞噬髓鞘的过程中起着吞噬作用，但没有作用。进一步的研究表明，由于细胞凋亡，活跃的脱髓鞘边缘以外的白质区域基本上没有小胶质细胞，而在偏远的正常脑组织中，小胶质细胞密度却是正常的。Eichler等（2008）得出的结论是，由非常长链脂肪酸的积累引起的小胶质细胞凋亡可能是脱髓鞘之前发生的ALD发病机制的早期变化，小胶质细胞的丢失阻止了它们保护少突胶质细胞和轴突。

Hein等（2008）发现暴露于培养物中的VLCFA的大鼠少突胶质细胞和星形胶质细胞在24小时内死亡，对产生髓磷脂的少突胶质细胞影响最大。VLCFA引起少突胶质细胞，星形胶质细胞和神经元的细胞内钙增加。VLCFA还诱导线粒体去极化并促进线粒体内膜的通透性。Hein等（2008年）得出的结论是，由于线粒体功能障碍和钙调节异常，VLCFA具有强力的细胞毒性。

Fourcade等（2008年）发现XLD成纤维细胞显示出降低的线粒体电位和对氧化应激的敏感性。在体外，α-生育酚类似物Trolox能够逆转这些氧化缺陷，如通过降低脂氧化蛋白损伤的水平来衡量。

▼ 诊断
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Moser等（1981年）开发了一种血浆方法，用于检测非常长链的脂肪酸，可用于诊断受影响的个体并帮助进行携带者识别。Moser等（1999年）报道了这种检测方法的检测结果，该检测方法是3,000例患者和29,000名对照中诊断X连锁ALD和其他过氧化物酶体异常的最常用方法。出生时VLCFA水平升高，该测定在半合子中非常准确。百分之八十五的专性杂合子水平升高，但正常结果并未排除携带者的状况。其他各种过氧化物酶体紊乱，包括Zellweger综合征和过氧化物酶体β氧化中的其他单一酶缺陷，也都有VLCFA水平的升高，但根据临床情况很容易从ALD中识别出来。

Moser和Moser（1999）对X连锁ALD的产前诊断进行了权威性讨论。他们得出的结论是，只要注意通过在适当的培养基中进行传代培养来最大程度地降低假阴性结果的风险，就可以可靠地测量培养的羊膜细胞和绒毛膜绒毛细胞中VLCFA的水平（最常用的方法）。该程序可以通过VLCFA氧化测定法进行补充，在某些情况下还可以通过免疫细胞化学测定法检测ALDP的表达。当高风险家族中突变的性质已知时，突变分析是最可靠的诊断程序。

井上等（1996年）发现19例ALD患者中的19例和3例专性杂合子携带者女性中的3例异常木质酸氧化。在10名有携带危险的妇女中，有3名VLCFA含量正常的妇女木质素酸氧化异常。井上等（1996年）建议，这种结合的生化程序可以提高ALD中携带者检测的准确性。

已经开发出各种技术来更准确地识别ALD载体。Boehm等（1999年）开发并验证了一种健壮的DNA诊断测试，包括ALD基因的非嵌套基因组扩增，然后进行荧光染料引物测序和分析。

Lachtermacher等（2000）指出，只有极少数（0.1％）的患病男性血浆C26：0水平处于临界水平，而15％的专性女性携带者血浆水平正常。因此，这些家族中有效的突变检测是明确确定遗传状态的基础。特别需要关注的是分离X-ALD突变的亲属的女性成员，因为正常的VLCFA水平不能保证缺乏携带者身份。Lachtermacher等（2000）描述了一种检测X-ALD突变的快速方法。该方法基于嵌套PCR片段的SSCP分析，然后进行序列确定反应。使用这种方法，他们发现了30个亲属的X-ALD突变，其中包括15个以前未报道的突变。

Bezman等人使用1981年至1998年肯尼迪·克里格研究所（Kennedy Krieger Institute）和1996年至1998年梅奥诊所罗切斯特（Mayo Clinic Rochester）的记录（2001年）估计，美国X连锁ALD半合子的最低频率为1：42,000，半合子与杂合子的最低频率为1：16,800。估计有5％的男性先证者具有新的突变。大家庭测试确定了可以从治疗中受益的无症状性半合子和可以从遗传咨询中受益的杂合子。

▼ 临床管理
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Kolodny（1987）得出结论，无肾上腺皮质激素神经病基因的个体，以及患有这种疾病和杂合子的患者，可从限制VLCFA的油酸中受益。

Moser（1993）回顾了电影《洛伦佐的油》，这是一个虚构的描写家庭寻求ALD治疗的虚构记载，在这种情况下，这折磨了一个名叫洛伦佐·奥多内的男孩。Moser（1993）的结论是，它夸大了用石油可以取得的成功，发明了父母与医疗机构之间的冲突，并对联合白细胞营养基金会提出了不准确和恶意的描述。'博士 彼得·乌斯汀诺夫（Peter Ustinov）在电影中饰演的尼古拉（Nicolai）复制了摩泽尔（Moser）的“外观和言语，准确性极高”。Aubourg等人在一项针对14名患有肾上腺神经病的男性，5名有症状杂合子妇女和5名男孩（平均年龄13岁）患有临床前肾上腺神经病的公开试验中（1993）没有发现任何证据表明饮食中使用油酸和芥酸（甘油三酸酯和甘油三酸酯油；“洛伦佐油”）具有临床相关的益处。6例患者无症状性血小板减少。Poulos等（1994年）检查了接受洛伦佐油治疗9个月的肾上腺皮质营养不良患者的死后大脑和肝脏的脂肪酸组成。血浆和肝脏的脂肪酸组成有所改善，但大脑却没有。这表明几乎没有芥酸穿过血脑屏障。这些发现向作者表明，补充洛伦佐油的饮食在纠正肾上腺白质营养不良患者的大脑中饱和超长链脂肪酸的积累方面价值有限。

洛伦佐（Lorenzo）油治疗可在4周内使血浆中的VLCFA正常化。尽管这种生化作用令人鼓舞，但当将这些油喂给有症状的患者时，临床结果却令人失望（Aubourg等，1993）。Moser等（1994年）报道了在出现神经系统症状之前就开始治疗的患者的阳性结果，表明脂肪酸异常具有致病性。然而，Restuccia等人对8位患者的体感诱发电位和运动诱发电位进行了为期3年的随访（1999）没有证据表明饮食治疗有任何好处，即使是在疾病早期在发炎性病变出现之前就开始。

Moser等（2005年）确定了无症状的男孩，他们的X线肾上腺皮质营养不良症的MRI正常，并评估了洛伦佐油（4：1甘油三油酸酯-甘油三酸酯）对疾病进展的影响。通过血浆超长链脂肪酸测定法筛查高危男孩，确定了89名患病者，所有患儿均接受了洛伦佐（Lorenzo）油和中度脂肪限制。追踪血浆脂肪酸和临床状况为6.9 +/- 2.7年。在这89名男孩中，有24％出现MRI异常，而11％出现神经系统和MRI异常。Moser等（2005年）得出的结论是，洛伦佐的油减少了十六烷酸与降低MRI异常的风险有关。他们建议用Lorenzo's油治疗无症状，X线肾上腺皮质营养不良，男孩的MRI正常的男孩。他们与其他ALD患者以及Rizzo等人的经验（1989年）指出，总脂肪摄入量超过总卡路里的30％至35％可能会抵消或抵消洛伦佐油降低C26：0的作用。那些进行性MRI异常的患者应按照Peters等人的建议考虑进行造血干细胞移植（HSCT）（2004）。必须监测肾上腺功能，因为80％无症状的ALD患者会出现肾上腺功能不全的证据（Dubey et al。，2005）和实验室检查结果提示应提供肾上腺激素替代治疗。因此，建议采用三管齐下的治疗方法。

Aubourg等（1990年）实现了一个8岁男孩的早期神经和神经放射学特征的逆转，这个男孩从他的异卵孪生兄弟那里接受了骨髓移植（BMT）。Malm等（1997年）描述了3例ALD儿童骨髓移植的经验。他们得出结论，如果有合适的供体，即使在没有症状但MRI上有脱髓鞘迹象的儿童中，也必须尽早考虑BMT。

Shapiro等（2000年）讨论了12例患者长期服用BMT的经验，得出的结论是，如果在症状性疾病的早期进行BMT确实可以改善预后。

Kruse等（1994年）系统地研究了25例肾上腺皮质营养不良患者。使用多层质子磁共振波谱，他们证明了N-乙酰天门冬氨酸的减少，胆碱的增加，以及乳酸的增加。他们得出的结论是，磁共振波谱成像比磁共振波谱更能指示早期神经系统疾病，因此可以用来判断脱髓鞘，从而判断治疗方法。

由于间接证据表明免疫因素是ALD中枢神经系统病变的发病机制，Naidu等人（1988年）对4例儿童期ALD和1例成人大脑形式的患者给予环磷酰胺5至11天。4名儿童疾病的神经系统进展速度与先前调查的167例未经治疗的儿童疾病的神经疾病进展速度没有差异。

Cappa等（1994年）对6名肾上腺皮质营养不良的患者进行了静脉大剂量免疫球蛋白治疗，这些患者已经接受了限制性的很长链脂肪酸饮食，并补充了甘油三油酸酯/芥酸。该组的MRI和症状恶化的速度与接受相同限制/补充饮食但未接受免疫球蛋白的6例对照患者相同。

El-Deiry等（1997）通过血统分析，研究了71名女性的肾上腺功能不全的患病率，这些女性是X连锁性状的专性携带者，血浆中很长链脂肪酸水平与杂合子状态一致。作者得出的结论是，尽管这些个体可能会出现孤立的盐皮质激素不足，但在ALD杂合子中很少发生肾上腺皮质功能不全。此外，他们推断ALD杂合子可能易诱发与使用非甾体类抗炎药有关的醛固酮缺乏症。通过合成绵羊促肾上腺皮质激素释放激素测试测得的糖皮质激素储备的亚临床减少可能出现在这些女性中的大多数中。作者建议将醛固酮水平包括在ACTH刺激试验中，以检测患病妇女的肾上腺功能不全。非甾体类抗炎药应被认为是杂合子性ALD女性低醛固酮症发生的危险因素。

彼得斯等（2004年）回顾了1982年至1999年接受造血细胞移植的126例X-ALD男孩的研究结果。已有完整的数据并分析了94例脑X-ALD男孩。估计的5年和8年生存率为56％。死亡的主要原因是疾病进展。86％的患者发生了供体来源的植入。脱髓鞘涉及90％的顶枕叶，导致许多男孩的视觉和听觉处理缺陷。彼得斯等（2004）得出结论，患有早期疾病的男孩受益于造血细胞移植，而患有晚期疾病的男孩可能是实验疗法的候选者。

Schonberger等（2007年）报道了一名患有儿童ALD的男孩，该男孩接受了造血干细胞移植，但在76天后死于与移植相关的并发症。死后检查显示在所检查的23个组织样本中包括12个CNS样本，突变体和野生型等位基因混合嵌合。正常的ALD蛋白位于多种细胞类型（包括神经元）内的过氧化物酶体中。Schonberger等（2007年）注意到移植后不久检测到ALD蛋白可能表明健康的供体细胞协助受影响的受体细胞代谢功能。成功完成HSCT的受影响男性表亲的外周血样本仅显示了野生型ALD等位基因。移植后无临床疾病进展。两名患者的发现均表明，HSCT可以导致完整的供体ALD蛋白在各种受体组织中恢复和广泛存在。

卡地亚等（2009年）启动了一项针对2名ALD患者的基因治疗试验，这些患者没有相匹配的捐献者进行造血干细胞移植。从患者体内取出自体CD34（+）细胞，用编码野生型ABCD1的慢病毒载体进行离体基因校正，然后在接受清髓治疗后重新注入患者体内。经过24到30个月的随访，Cartier等人（2009年）检测到多克隆重组，其中9％至14％的粒细胞，单核细胞以及T和B淋巴细胞表达ALD蛋白。卡地亚等（2009年）结论是他们的结果强烈提示造血干细胞已在患者体内转导。从输注基因校正的细胞后的14到16个月开始，这2例患者的进行性脑脱髓鞘停止了，临床结果与同种异体造血干细胞移植的临床结果相当。因此，卡地亚等（2009）得出结论，慢病毒介导的造血干细胞基因治疗可为ALD提供临床益处。

Engelen等（2010年）报告了14例ALD患者每日40 mg洛伐他汀的随机对照试验结果。洛伐他汀的治疗导致血浆C24：0和C26：0的少量降低，这可能是由于LDL胆固醇的降低。C18：1的水平也略有降低。但是，对红细胞或淋巴细胞中的C26：0或LDL脂蛋白级分中的VLCFA均没有影响。这些数据表明洛伐他汀不宜作为降低ALD患者VLCFAs水平的药物。没有观察到不良事件。

Fourcade等（2010）证明丙戊酸（VPA），一种广泛使用的具有组蛋白脱乙酰基酶抑制剂特性的抗癫痫药，诱导了ABCD2过氧化物酶体转运蛋白的表达（601081）。VPA纠正了ALD人成纤维细胞的氧化损伤，降低了单不饱和VLCFA（C26：1 n-9）的水平，但没有降低VLCFA的饱和度。单独的ABCD2的过表达可预防ALD小鼠模型中蛋白质的氧化损伤。VALD在ALD患者中进行的为期6个月的前期试验导致外周血单核细胞中蛋白质的氧化损伤得以逆转。

▼ 分子遗传学
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参见300371中的分子遗传学部分。

▼ 人口遗传学
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Moser等（1991）报道说，他们的实验室已经鉴定出900多个半合子和1000个杂合子。大约50％的半合子患有快速进展的儿童或青少年疾病。在25％的男性中，临床表现为缓慢进行性轻瘫。这种疾病有时表现为没有明显神经系统受累的Addison病。大约15％的杂合子发展为中度严重的痉挛性轻瘫。

在对30个荷兰亲戚的研究中，van Geel等人（1994年）对 77位受影响的男性进行了表型分析，发现35位（46％）患有肾上腺脊髓神经病，而24位（31％）患有儿童或青少年的大脑ALD。这些百分比与先前的报告有显着差异，在先前的报告中，有25％至28％的患者患有AMN，而53％至57％的患者患有儿童或青少年脑ALD。

在澳大拉西亚和西班牙的研究中，Kirk等人（1998）和Ruiz等（1998年），分别提供了有关ALD流行病学和ALD表型的相对频率的新信息。第一项研究源自在过去15年中一直担任澳大拉西亚ALD转诊中心的部门。根据在此期间发现的ALD病例数和活产数，他们得出的最低发病率为每100,000活产1.6例，略高于美国基于类似分析得出的每100,000例1.1例（Moser等（1995年），大大高于荷兰估计的每20万名男性中的1名（van Geel等，1994）。在研究的95名受影响男性中柯克等（1998年），有51例患有肾上腺脑白质营养不良，24例患有肾上腺髓质性神经病，仅15例患有Addison病，最后检查时5例无症状。Ruiz等研究的60例患者属于48个家庭（1998年），33％患有儿童期脑ALD加青春期脑ALD，16％患有成人脑ALD，27％患有肾上腺脊髓神经病，12％仅患有Addison病，12％患有症状前ALD。

Bezman和Moser（1998）回顾了来自美国和加拿大的253位同胞中的388位患者的表型相对频率，他们都知道每位男性的基因型和表型。对每个男性的确定消除了其他系列（ALD状态未知）引入的确定性偏见。当排除先证者时，儿童期ALD的表型分解为33％，肾上腺脊髓神经病为26％，仅Addison为14％，无症状的为13％，青少年为4％，成人为2％。这些指趾与荷兰的系列非常相似，在荷兰，试图用ALD识别该国的所有人。

Bezman等（2001年）确定在美国，半合子的最低频率为1：42,000，半合子和杂合子的最低频率为1：16,800。

Bonkowsky等人在一项基于回顾性医院和诊所的研究中，研究涉及122名遗传性白细胞营养不良的儿童（2010）发现最常见的诊断是变色性白细胞营养不良（250100）（8.2％），皮利斯-默兹巴赫病（312080）（7.4％），线粒体疾病（4.9％）和肾上腺白质营养不良（4.1％）。51％的患者未报告最终诊断。该疾病是严重的：发现癫痫症的占49％，死亡率为34％，平均死亡年龄为8.2岁。一般认为白质营养不良的人口发病率为7663例活产中的1例。

▼ 动物模型
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Forss-Petter等（1997）和Lu等（1997）通过有针对性的破坏产生了缺乏ALDP的小鼠。Aldp缺陷小鼠的运动功能如期发展，出乎意料的是，成年动物似乎不受6个月大的神经系统症状的影响。生化分析表明，突变型成纤维细胞的β氧化受损，中枢神经系统和肾脏中超长链脂肪酸的异常蓄积。在6个月大的突变体中，肾上腺皮质细胞显示出呈气球状的形态和针状脂质包裹体，也见于睾丸和卵巢。但是，中枢神经系统的脂质包裹体和脱髓鞘性病变不是特征。

与最初的建议相反，这些小鼠没有表型，Pujol等（2002年）确定，老年小鼠的变化类似于AMN。缺乏Aldp的老年小鼠在15个月左右开始表现出异常的神经和行为表型。这与神经传导减慢以及脊髓和坐骨神经中可检测到的髓磷脂和轴突异常有关，而与大脑无关。

果蝇隐性突变体'泡泡糖'（bgm）表现出成人神经退行性病变，与感光轴突明显扩张。如ALD所示，该突变体显示出升高的VLCFA水平。Min and Benzer（1999）发现，向果蝇突变体喂食“洛伦佐油”的成分之一的甘油三油酸酯油，可以阻止过量的VLCFA的积累以及病理的发展。

在Abcd1基因敲除小鼠中，Pujol等人（2004）证明轴突损伤是该模型中的第一个病理事件，其次是髓鞘变性。该表型可以通过Abcd2（601081）的表达水平来调节。Abcd1基因敲除小鼠中Abcd2的过表达阻止了VLCFA积累和神经退行性功能，而Abcd1 / Abcd2双重突变体表现出更早的发作和更严重的疾病。

Oezen等（2005）报道了Abcd1缺陷型小鼠线粒体中的正常VLCFA水平。呼吸链的极谱分析以及分离的肌肉线粒体的酶促测定表明，Abcd1缺陷小鼠和对照小鼠之间没有差异。超微结构分析显示两组肌肉中线粒体的大小，结构和位置正常。缺乏Abcd1的动物和野生型动物的脑匀浆中的线粒体酶活性也没有差异，对ALD患者和对照的透化人皮肤成纤维细胞中线粒体氧化磷酸化的研究没有发现异常。Oezen等（2005年） 结论是，VLCFA的积累本身不会引起线粒体异常，反之，线粒体异常与Abcd1缺陷小鼠中的VLCFA的积累无关。

Fourcade等（2008）发现证据表明，早在神经症状出现之前的3.5个月大，Abcd1缺失小鼠的脊髓中脂氧化蛋白就会受损。在12个月时，Abcd1无效的小鼠积累了受氧化损伤影响的其他蛋白质。Abcd1-null小鼠，这些小鼠的脊髓切片以及人ALD成纤维细胞均显示出对VLCFA的抗氧化反应有缺陷。

在早期有症状的Abcd1 / Abcd2双敲除小鼠中，Mastroeni等人（2009年）证实，脑脊液内注射一种腺相关病毒载体，可表达人IGF1（147440）和NTF3（162660），这是两种有效的髓磷脂形成和少突胶质细胞存活的诱导剂，对脱髓鞘过程和疾病缓解具有保护作用。进展。对脑脊液的研究表明该基因在20周后仍持续表达，这表明其有效转导了脑膜神经细胞并具有长效作用。

▼ 历史
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Moser（1997）建议Haberfeld和Spieler（1910）描述第一位X-ALD患者。以前是正常的男孩在6岁时出现了眼球运动和视力障碍，变得无动于衷，并且显示出课业的恶化。四个月后，他的步态变得痉挛，导致无法行走。他在7岁时住院。皮肤黝黑。他在8个月后死亡。一个哥哥在8.5岁时死于类似疾病。Schilder（1913）研究了死后大脑并报告为3例中的第二例，他被称为“白质脑炎”，其特征是髓鞘严重丢失的儿童脑半球弥漫性受累，由于轴突的相对保留和轴突的积累，类似于多发性硬化症。淋巴细胞，脂肪吞噬细胞和神经胶质细胞。没有报告在肾上腺的发现。Siemerling和Creutzfeldt（1923）报告了肾上腺的受累情况。

Blaw（1970）创造了“肾上腺神经营养不良症”这个名字。

Gumbinas等（1976）提出，进行性痉挛性轻瘫与肾上腺功能不全是“一种独特的疾病，与肾上腺髓质营养不良症有重要区别”。