心面皮肤综合征 3; CFC3

心面皮肤综合征（CFC） 是一种复杂的发育障碍，涉及特征性颅面特征、心脏异常、毛发和皮肤异常、出生后生长缺陷、肌张力低下和发育迟缓。 CFC3 的显着特征包括大口和睑裂的水平形状（Schulz 等，2008）。

有关心脏面皮肤综合征遗传异质性的一般描述和讨论，请参阅 CFC1（115150）。

▼ 临床特征

罗德里格斯-维西亚纳等人（2006） 报道了 2 例 CFC3 患者。 第一个患者具有特征性颅面特征、外胚层异常（卷发、角化过度、毛周角化过度和随着年龄的增长而进行性痣形成）、肺动脉瓣狭窄和肥厚性心肌病、发育迟缓、脊柱侧凸、漏斗胸、弥漫性骨骼脱矿、眼震、左大脑半球局灶性萎缩（侧脑室突出）、癫痫发作和发育障碍。延迟。 第二名患者具有特征性但轻微的特征，包括少量痣和血管瘤以及胼胝体轻度变薄。 两名患者均患有肌张力低下、耐热性差和出汗过多的症状。

格里普等人（2007） 报道了 13 名无关的患者，年龄为 7 周至 8 ，临床诊断为科斯特洛综合征（218040）、科斯特洛样综合征或重叠 CFC/科斯特洛综合征，他们的 HRAS 基因突变（190020） 呈阴性，已知该基因会导致科斯特洛综合征。 分别在 8 名和 5 名患者中发现了从头杂合 BRAF（164757） 或 MEK1 突变。 Gripp 等人与之前发表的一组 HRAS 突变患者进行比较（2007） 发现两组之间存在一些显着的临床差异。 与 BRAF 或 MEK1 突变患者相比，具有 HRAS 突变和 Costello 综合征的患者更容易出现羊水过多、尺骨偏斜、生长激素缺乏和心动过速。 具有 BRAF 或 MEK1 突变的人有更多的心血管畸形。 尽管存在超过 1 个乳头状瘤强烈提示科斯特洛综合征而非 CFC，但作者指出，这些病变通常会随着时间的推移而发展，因此可能对年幼儿童的鉴别诊断没有太大帮助。 所有 5 名携带 MEK1 突变的患者均发育迟缓且身材矮小。 大多数人患有心血管畸形，包括室间隔缺损和肺动脉瓣狭窄。 一名患者因肥厚性心肌病进行心脏移植后出现肝母细胞瘤，这是第一个报道的 CFC 综合征恶性实体瘤。 格里普等人（2007） 根据临床和分子研究结果得出结论，他们研究中的 13 名患者患有 CFC 综合征，而不是 Costello 综合征。 作者注意到这两种疾病之间的表型重叠，但建议将 Costello 综合征这一名称保留给具有 HRAS 突变的患者。

Schulz 等人对 51 名携带 BRAF（164757）、KRAS（190070） 或 MAP2K1 突变的 CFC 个体进行了比较（2008）发现MAP2K1突变阳性病例表现出一些特定特征，例如大口和睑裂的水平形状。

▼ 分子遗传学

Rodriguez-Viciana 等人在 23 名 CFC 患者中对 5 名（22%）进行了 BRAF 突变筛查（2006） 没有发现 BRAF 突变。 其中三人的 MEK1 或 MEK2（601263） 存在杂合错义突变，这些突变编码 BRAF 的下游效应子。 两个个体的 MEK1 发生突变（F53S，176872.0001；Y130C，176872.0002），1 个个体的 MEK2 发生突变（F47C；601263.0001）。 MEK1 中的 Phe53 与 MEK2 中的 phe57 位置相当，Rodriguez-Viciana 等人（2006） 表明该残基的取代可能在 2 个家族亚型中产生类似的功能后果。 发现所有 3 个 MEK 突变在刺激 ERK 磷酸化方面比野生型 MEK 更活跃。

Gripp 等人在 5 名 CFC3 患者中（2007） 鉴定出 MEK1 基因的杂合突变。 3 名患者具有先前发现的 Y130C 突变，2 名患者具有新突变（176872.0004 和 176872.0005）。

Schulz 等人在一名 CFC3 患者中（2008） 鉴定了 MAP2K1 基因的杂合突变（G128V; 176872.0003）。