暗纹样1; OBSL1

KIAA0657

HGNC 批准的基因符号：OBSL1

细胞遗传学位置：2q35 基因组坐标（GRCh38）：2:219,549,407-219,571,572（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

通过对从尺寸分级的人脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，Ishikawa 等人（1998）获得了部分 OBSL1 克隆，他们将其命名为 KIAA0657。RT-PCR 检测到心脏和卵巢中高表达，脑、骨骼肌和睾丸中中等表达，所有其他检查组织中低表达。

Geisler 等人通过在蛋白质和核苷酸数据库中搜索与 obscurin（608616） N 端纤连蛋白结构域相似的序列，然后对心脏 cDNA 文库进行 PCR 和 5-prime RACE（2007）获得了全长OBSL1和几个选择性剪接产物。变体可分为 3 个主要组：A、B 或 C，具体取决于使用 3 个替代翻译终止密码子中的哪一个。编码的蛋白质的预测分子量范围为 130 至 230 kD。最长的转录物 OBSL1-A 编码具有 4 个串联 N 端免疫球蛋白（Ig）样结构域、一个中央纤连蛋白结构域和 13 个 C 端 Ig 结构域的蛋白质。较短的剪接变体编码具有较少 C 端 Ig 结构域的蛋白质，最短的 OBSL1-B 仅包含 3 个 C 端 Ig 结构域。Northern 印迹分析检测到 6 kb 转录物（OBSL1-A）在心脏中高表达，在骨骼肌和睾丸中表达较弱。在大多数组织中均检测到 3.3 kb 转录物（OBSL1-B），其中在心脏和胎盘中表达最高。在一些非心脏组织中检测到了约 4.9 至 5.8 kb 的其他变体。成人和大鼠心脏裂解物的蛋白质印迹分析检测到 OBSL1-A 的主要表达，表观分子量约为 230 kD。其他几个条带在人类心脏裂解物中比在大鼠心脏裂解物中更占主导地位。对离体大鼠心肌细胞的免疫组织化学分析将 Obsl1 定位于闰盘、核周区域，并覆盖 Z 线，并在较小程度上覆盖 M 带。在相邻但尚未融合的肌原纤维之间注意到 Obsl1 的积累。在这些区域中，Obsl1 排列成线性或点状图案，并在 Z 线上积累。在培养的大鼠心肌细胞中，Obsl1 的定位是动态的。Geisler 等人研究了 OBSL1 的细胞内蛋白质分布及其结构域组织（2007）提出 OBSL1 是一种细胞骨架转换因子。

汉森等人（2009）指出OBSL1的A、B和C亚型分别含有1,896、1,401和1.025个氨基酸。

▼ 基因结构

Geisler 等人（2007）确定 OBSL1 基因包含 22 个外显子，跨度约为 25 kb。

▼

通过辐射混合分析进行绘图，Ishikawa 等人。Geisler 等（1998）将 OBSL1 基因对应到 2 号染色体（2007）指出 OBSL1 基因对应到染色体 2q35。

▼ 分子遗传学

Hanson 等人在来自 10 个患有 3M 综合征 2（3M2; 612921）的无关家庭的受影响个体中（2009）鉴定了OBSL1基因中的纯合或复合杂合突变（参见例如610991.0001-610991.0005）。所有突变都是基因前 6 个外显子内的截短突变，影响所有已知的亚型，导致 OBSL1 完全丢失。因此，3M 综合征 2 代表人类 OBSL1 的无效表型。所有患者均身材矮小、高跟突出，面部外观独特，包括鼻孔前倾、肉质鼻尖、额叶隆起、中面部发育不全和高跟突出，并且在表型上与 3M 综合征 1（3M1；273750）患者没有区别，后者是由于 CUL7 基因（609577）突变所致。通过 HEK 细胞中的 siRNA 敲低 OBSL1 导致 CUL7 水平下降，表明 OBSL1 在维持 CUL7 正常水平中发挥作用。这些发现表明，这两种蛋白质以影响细胞增殖和人体生长的相同途径发挥作用。

Demir 等人对一名患有 3M 综合征的 16.5 岁土耳其男孩进行了研究（2013）鉴定了 OBSL1 基因中移码突变的纯合性（610991.0006）。

Keskin 等人对一名患有 3M 综合征的 16 个月大土耳其女孩进行了研究（2017）鉴定了 OBSL1 基因中最常见的突变（1 bp 重复）的纯合性（610991.0001）。

▼ 等位基因变异体（6 个选定示例）：.

0001 三 M 综合征 2
OBSL1、1-BP INS、1273A
Hanson 等人在 4 个患有 3M 综合征 2（3M2; 612921）的亚洲血统无关家庭的受影响成员中（2009）在 OBSL1 基因的外显子 3 中发现了一个纯合 1-bp 插入（1273insA），导致移码，预计会导致提前终止密码子（Thr425AsnfsTer40）。该突变发生在 N 末端附近，影响所有 OBSL1 亚型，与蛋白质功能完全丧失和无效表型一致。其中两个家庭是近亲结婚的大家庭，有多人受影响。另外两名患有该疾病的先证者是 OBSL1 基因中 1273insA 突变和另一个截短突变的复合杂合子：外显子 3 中的 1149C-A 颠换，分别导致 cys383-to-ter 取代（C383X；610991.0002），以及外显子 3 中的 10 bp 缺失（610991.0003）。

Keskin 等人对一名患有 3M 综合征的 16 个月大土耳其女孩进行了研究（2017）在 OBSL1 基因中鉴定了该突变的纯合性，他们将其命名为 c.1273dupA。她未受影响的近亲父母是该突变的杂合子。尽管凯斯金等人（2017）将其患者体内的蛋白质影响称为 Thr45AsnfsTer40，而在之前报告的患者中，将其称为 Thr245fsTer40，他们在个人通讯中表示（Keskin, 2019），Thr425AsnfsTer40 是正确的名称。

.0002 三 M 综合征 2
OBSL1，CYS383TER
用于讨论 Hanson 等人在 3M 综合征 2（3M2；612921）患者中以复合杂合状态发现的 OBSL1 基因中的 cys383-to-ter（C383X）突变（2009），参见 610991.0001。

.0003 三 M 综合征 2
OBSL1、10-BP DEL、NT1256
用于讨论 Hanson 等人在 3M 综合征 2（3M2；612921）患者中以复合杂合状态发现的 OBSL1 基因中的 10-bp 缺失（2009），参见 610991.0001。

.0004 三 M 综合征 2
OBSL1，1-BP INS，690C
在患有 3M 综合征 2（3M2；612921）的患者中，Hanson 等人（2009）在 OBSL1 基因的外显子 2 中发现了纯合 1-bp 插入（690insC），导致移码和提前终止。该突变影响所有 OBSL1 亚型。

.0005 三 M 综合征 2
OBSL1，ARG489TER
在 2 名患有 3M 综合征 2 的埃及兄弟中（3M2；612921），最初由 Temtamy 等人报道（2006），汉森等人（2009）鉴定了 OBSL1 基因外显子 4 中的纯合 1463C-T 转变，导致 arg489 到 ter（R489X）的取代。该突变影响所有 OBSL1 亚型。

.0006 三 M 综合征 2
OBSL1，DEL/INS，457T
在一名患有 3M 综合征（3M2；612921）的 16.5 岁土耳其男孩中，Demir 等人（2013）鉴定了 OBSL1 基因外显子 2 中缺失插入突变（c.457_458delinsT）的纯合性，导致移码，产生 gly153fs。他未受影响的表亲父母是该突变的杂合子。