Norrie病

诺里氏病是一种X连锁隐性疾病，其特征是由于神经视网膜的退行性和增殖性变化，导致儿童早期失明。大约50％的患者表现出某种形式的进行性精神障碍，通常具有精神病特征，并且大约三分之一的患者在第二个十年中发展为感音神经性耳聋。另外，一些患者具有更复杂的表型，包括生长衰竭和癫痫发作（Berger等，1992）。

Warburg（1966）在文献中指出“假神经胶质瘤”和小眼症与诺里氏病混淆。“伪神经胶质瘤”是类似于视网膜母细胞瘤的任何病症的非特异性术语，并且可以具有多种原因，包括炎症，出血，创伤，瘤形成或先天性畸形，并且经常表现为单侧受累。因此，“假性神经胶质瘤”不是可接受的临床或病理学诊断（Duke-Elder，1958）。

Norrie疾病（ND）是由Xp11上编码norrin 的NDP基因（300658）的突变引起的。

Phenotype-Gene Relationships

▼ 临床特征
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华宝（1961）报道了丹麦家庭7世代中有7例遗传性退行性疾病。先证者是一个12个月大的男孩，除了在3个月大时初次检查时发现的晶状体混浊以外，其他均正常。他患有萎缩性虹膜，眼底充满了泛着的逆行性淡黄色肿块。在8个月大时，因怀疑是视网膜母细胞瘤而摘除了左眼。组织学检查显示后腔出血坏死性肿块，周围是未分化的神经胶质组织。组织学诊断为视网膜假瘤，视网膜增生，视网膜，睫状和虹膜色素上皮增生，视网膜内层增生和坏死，白内障和鳞状上皮炎。六个亲戚患有类似的眼疾。后来这7名患者中有5名出现耳聋，Warburg（1961）在文献中描述的9个家庭中发现了48个类似病例，她认为属于不同的疾病。她建议将该疾病命名为Gordon Norrie（1933）。

泰勒等（1959）报道了一个患有这种情况的希腊家庭，住在塞浦路斯的埃皮斯科皮，该疾病被称为“埃皮斯科皮盲症”。公开的血统书显示了5代中有16位受影响的男性。所有受影响的男性均为智障者。

罗伯茨（1937）描述了一个血统书，最初由阿什（1922）部分报道，其中4代人中有14位男性患有小眼症。受影响的人的角膜上有白色斑块。2例患有白内障，5例患有眼球震颤。在可获得信息的10个人中，有7位智障，3位智力正常或高于平均水平。除小眼科患者外，家庭中没有智力障碍。Waardenburg等（1961）认为罗伯茨（1937）报告的病例患有假神经胶质瘤或视网膜发育异常伴继发性小眼症。华宝（1966）后来指出，罗伯茨家谱中的受影响人显然是诺里氏病的实例。仅有约一半的病例是眼科眼镜，或更确切地说，是眼科眼镜。对来自该家庭的一名智障盲童的眼睛进行的组织学研究（Whitnall和Norman，1940年）显示出与Warburg（1966年）观察到的诺里氏病类似的变化，其中视神经较小，外侧膝状体。

Stephens（1947）报告了一个家庭，其中有4个世代的7位男性患有小眼症。接受检查的2例患者也患有巩膜炎。由于该表型仅由正常母亲遗传给其儿子，因此斯蒂芬斯（Stephens，1947年）建议，该表型代表一种与性相关的隐性特征。Warburg（1966）指出，斯蒂芬斯的患者难以评估，因为他们在初诊时年龄较大，而且信息仅限于眼睛小且角膜混浊的事实，但她建议这些患者可能患有诺丽疾病。在威尔逊（1949）报道的加拿大印度裔群体的广泛谱系中，组织学变化与ND相似。

在福斯曼（Forssman，1960）报告的家庭中，“假性神经胶质瘤”与婴儿期出现的进行性精神缺陷相结合。这些患者由Dahlberg-Parrow（1956）首次描述。Warburg（1966）对三个盲男孩进行了重新检查，他们得出的结论是，病史和眼部发现是ND的典型特征。

华宝（1963）向2个新家庭介绍了11例Norrie病患者。检查的患者从2个月到58岁不等。最早的检查显示假神经胶质瘤，粘连和虹膜萎缩。在生命的第一个月发现失明。白内障在8个月内观察到，到10年时，眼睛萎缩，出现带状角膜变性和白内障。到50岁时，萎缩已发展为不透明的白色角膜，前房闭塞，萎缩性白色虹膜和白内障晶状体。尽管有些受苦者的智力正常，但许多人精神上不足。智力低下是一种恶化，因为受影响的婴儿在最初的1-2年中似乎是正常的。1个家庭中有9个家庭中有5个听力障碍，这5个家庭中有2个患有糖尿病。

约翰斯顿等（1982年）描述了2个爱尔兰家庭和8个受影响的男性。Harendra de Silva和de Silva（1988）描述了斯里兰卡一个受到严重影响的家庭。

Woodruff等（1993年）报道了一个2岁女孩，由于右眼白内障和全部视网膜脱离，并在晶状体后方有血管化肿块，而左眼出现颞叶折叠和牵引性视网膜脱离，导致严重的视力障碍。周边。她有一个兄弟和两个叔叔患有诺里氏病。Woodruff等（1993）建议她是一个明显的杂合子的例子。

列夫等（2007年）报道了一名患有诺里氏病的男婴。出生时，他被注意到双侧玻璃体混浊，双眼反射异常异常。眼睛的CT成像显示附着在角膜上的小晶状体，晶状体混浊，角膜混浊和粘连。进行了pars平面玻璃体切除术和晶状体切除术。在11个月大时，他出现了肌阵挛性抽搐和烦躁不安。他有明显的发育迟缓。在接下来的几个月中，他继续发作并表现出严重的智力障碍。遗传分析确定了NDP基因的突变（300658.0019）。

▼ 测绘
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Warburg等（1965）证明诺里病与Xg血型没有联系。Moreira-Filho和Neustein（1979）用他们认为是Norrie病的一种变异描述了6个兄弟，因为所有小脑都存在。与Xg连锁获得的lod得分为负。

Gal等（1985年）发现诺里氏病与X染色体上的L1.28 / TaqI RFLP，DXS7（在theta = 0.00时，最大lod = 3.50 ）紧密相关，这表明ND可能在Xp11.3波段之内或附近。色素性视网膜炎的基因座（RP2; 300757）。Gal等（1985年）发现与DXS7连锁时在theta = 0.00时的最高lod得分为4.1，而DXS7已定位于Xp11.3。参见Bleeker-Wagemakers等（1985）的全部数据。

Kivlin等（1987）指出ND和DNA标记L1.28之间没有重组。根据他们的数据，总lod得分为5.42。Ngo等（1988）和片山等（1988）发现了第一个诺里氏病和DXS7基因座之间的重组体。他们的家庭的增加使已发布的信息性家庭总数达到7个，lod得分最高为7.58，重组分数为0.038。他们指出DXS7基因座（由探针L1.28定义）的分配为Xp11.3-p11.2。Ngo等（1989）指出，已经报道过两次重组事件（Ngo等，1988；Katayama等，1988）。

Gal等（1988）描述了产前排除ND与侧翼DNA标记。在附录中，他们表示已经报告了3个具有Norrie病和DXS7缺失的家庭，因此在theta = 0.00时，NDP与DXS7连锁的综合lod得分达到11.18。Ngo等人使用了对应到Xp的鸟氨酸氨基转移酶（OAT）相关DNA序列检测到的RFLP（请参阅258870）（1989）发现与诺里氏病基因位点有联系的暗示。

沃尔夫等（1992）用Taylor等人最初研究的“ Episkopi失明”对家庭进行了重新研究（1959）。DNA研究表明，没有从近端Xq缺失任何探针。连锁分析得出所有信息性标记的阳性lod得分；例如，使用DXS255（Xp11.22），θ= 0.0时最大lod = 6.54。这些发现证实了Episkopi失明和Norrie疾病是同一个体。

▼ 细胞遗传学
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Gal等（1985年，1986年）描述了一个14岁的男孩，患有以诺里病为主体的复杂综合征，似乎有涉及DXS7的小缺失; 删除已通过3代遗传。其他特征包括严重的智力低下，性腺功能低下，生长障碍和对感染的易感性增加。De la Chapelle等（1985年）在一个诺里氏病家庭的4个受影响的成员中发现了由DXS7定义的缺失。他们在研究绒毛膜绒毛样品时使用探针L1.28，表明携带妇女的男性胎儿未受影响。

Ohba和Yamashita（1986）提出的证据表明，诺里氏病的基因座可能在Xp11。发现具有典型玻璃体视网膜发育异常的临床和组织病理学特征的女婴在t（X; 10）（p11; p14）时出现相互易位。她的父母和同胞具有正常的核型。Donnai等（1988）发现DXS7基因座在2个受影响的兄弟中被删除。位于Xp21.1的OTC（300461）和也位于Xp21.1的DXS84完好无损。

朱等人在诺里氏病家族的3代中有4个受影响的男性，分2代共3代（1989）证明删除了两个基因座，DXS7和DXS77。来自强制性携带者胎儿的绒毛膜活检材料的DNA研究表明，胎儿已从携带者母亲那里继承了正常等位基因。在5个月大的眼睛检查中证实了这一预测。Diergaarde等（1989）进一步完善了荷兰ND病例中缺失的定位。

Collins等（1992）报道了一个男性患有诺里氏病和2个专性杂合的女性，它们被证明具有亚显微缺失，涉及诺里氏病的基因座和MAOA（309850）和MAOB（309860）的基因座）。提议者是一位智障，盲人的男性。他还患有神经系统异常，包括肌阵挛和定型习惯障碍，表现为持续的定型和自残行为。两名专职携带者的智商均正常。在提议中，无法检测到MAO活性。在女性杂合子中，该水平降低至接受MAO抑制性抗抑郁药的患者观察到的水平。其中一种携带者，即pro肌的母亲，符合“慢性轻躁狂和精神分裂型特征”的诊断标准。

Lindsay等（1992年）使用高信息量微卫星标记DXS426进行了连锁研究，该标记在Xp11.4-p11.23区间内对应到DXS7的近端。大量信息交叉将NDP基因定位在DXS7附近。结合来自2名DXS7缺失但DXS426缺失的ND患者的信息，他们的数据表明NDP基因位于近端Xp的DXS7和DXS426之间。Chen等（1992）研究人员研究了诺里氏病患者缺失的终点，该患者已显示缺乏DXS7和MAO编码序列，这些序列与NDP位点的端粒紧密相连。删除患者中亚克隆的保留模式将删除的终点置于包含DXS7和MAO基因的650-kb YAC近端的30-130 kb之内。他们得出结论，NDP基因全部或部分位于YAC内约250 kb的间隔内。

▼ 分子遗传学
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Berger等（1992）克隆了NDP基因，并在Norrie病的几位患者中发现了该基因内的小缺失。Berger等（1992）在17名Norrie病的不相关患者中鉴定出NDP基因中的11种不同突变（参见例如300658.0001；300658.0002）。仅两次检测到一个点突变的事实与预期的X连锁疾病新突变的高比例相符，而男性生殖适应性大大降低。

Schuback等（1995年）在26名诺里氏病亲戚中，有24名发现了NDP基因突变。作者确定了3个先前描述的亚显微缺失，包括整个ND基因，6个基因内缺失，8个错义突变，6个无义突变和1个10 bp插入。除了2个不同的突变（每个突变在2个看似无关的亲戚中发现）外，这些突变都是唯一的。在蛋白质三级结构中可能至关重要的半胱氨酸残基处或附近的大多数点突变的位置，支持了以前的蛋白质模型-诺林蛋白作为胱氨酸结生长因子家族的成员（Meitinger等，1993）。尽管基因型与表型的相关性受到限制，但亚显微缺失较大的患者往往会出现更严重的神经系统综合症。

Isashiki等（1995年）列出了NDP基因中已知的突变以及临床表现。

▼ 基因型/表型的相关性
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Walker等（1997）描述了NDP基因第3外显子的2个突变，分别是无意义的（S73X；300658.0020）和错义的（S101F；300658.0021）突变，分别与严重和较不严重的眼表型有关。两个家庭的患病者均未出现常伴有诺里氏病的感觉神经性耳聋或智力低下。无意义突变的眼部特征是诺里氏病相当典型的特征，而C末端的错义变化与轻度特征有关。其他人（Chen等，1993；Meindl等，1995）先前已经观察到，基因产物C端部分的突变似乎导致了较不严重的表型。

▼ 历史
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克拉克（1898）描述了可能受影响的女性。一名可能患有双侧“伪神经胶质瘤”的盲人嫁给了他的第一个堂兄。在他们的6个孩子中，有2个女孩和1个男孩患有单侧或双侧“假性神经胶质瘤”。

Duke-Elder（1958）在其眼科系统中将这种疾病错误地归类为带状角膜病变。

Sims等（1989）证明了诺里氏病基因不同于单胺氧化酶基因，尽管一些非典型诺里氏病的男性在DXS7基因座区域具有亚显微缺失，已被证明破坏了MAOA和MAOB基因。作者研究了9个受Norrie病影响的家庭中19位男性的基因组DNA。在这些患者的DNA中未观察到DXS7或MAOA区域的缺失或重排。NDP基因与DXS7或MAOA基因座之间的连锁分析显示没有重组，MAOA和DXS7的lod得分分别为2.80和2.58，θ为0.0。成纤维细胞和血小板中的MAO活性正常。