相关RAS病毒癌基因同源物2; RRAS2

癌基因 RRAS2
畸胎癌癌基因 TC21；TC21

HGNC 批准的基因符号：RRAS2

细胞遗传学位置：11p15.2 基因组坐标（GRCh38）：11:14,277,919-14,364,505（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

TC21癌基因是RAS超家族的成员，最初是通过PCR方法使用对应于RAS基因保守区域的简并寡核苷酸从人畸胎癌cDNA文库中克隆的（Drivas等人，1990）。陈等人（1994）在从卵巢癌（167000）系中生成表达 cDNA 文库时发现了相同的癌基因。此外，他们发现单点突变（参见分子遗传学）负责转化特性的激活。虽然 cDNA 克隆具有高转化活性，但含有突变 TC21 等位基因的卵巢肿瘤基因组 DNA 未能诱导转化灶。因此，表达 cDNA 克隆使得鉴定和分离传统方法无法检测到的人类癌基因成为可能。

Larive 等人使用 X-gal 染色和 RT-PCR 分析（2012）表明Rras2在小鼠中从早期发育阶段到成年期都有表达。在成年小鼠中，表达最高的是肺和睾丸，表达最低的是舌头、肝脏、骨骼肌和棕色脂肪。

▼ Mapping

Gross（2020）根据 RRAS2 序列（GenBank AF493924）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 RRAS2 基因对应到染色体 11p15.2。

▼ 分子遗传学

努南综合症 12

Capri 等人对来自 6 个不相关家庭的 9 名努南综合征（NS12; 618624）患者进行了研究（2019）鉴定了 RRAS2 基因中的杂合种系突变（参见，例如 600098.0001-600098.0003）。这些突变是在 5 个家族的先证者中从头出现的。

Niihori 等人在 219 名疑似患有努南综合征（NS）或 NS 相关疾病的个体中发现了 3 名（2019）鉴定了 RRAS2 基因中从头突变的杂合性（参见例如 600098.0001 和 600098.0003）。功能分析表明，这些突变导致 RAS/MAPK（参见 176948）通路过度激活。

体细胞突变

在上皮性卵巢肿瘤组织中（167000），Chan 等人（1994）鉴定了 TC21 基因中的体细胞错义突变（Q72L; 600098.0001）。

▼ 动物模型

Larive 等人使用 Rras2 -/- 小鼠（2012）发现Rras2对于小鼠器官的正常发育和功能来说是可有可无的，尽管它在野生型小鼠中广泛表达。然而，Rras2 对于青春期乳腺的正常发育是必需的，因为 Rras2 -/- 小鼠的乳腺直到成年期才实现完全发育。双敲除和三敲除实验表明，Rras2、Hras（190020）和 Nras（164790）对于青春期乳腺发育动力学都很重要，但对于乳腺的整体发育程序并不重要，并且它们没有冗余或附加作用。

马丁内斯-里亚诺等人（2019）发现，与野生型相比，Rras2 -/- 小鼠表现出 Cd4（186940）阳性/Cd8（参见 186910）阳性（即双阳性）胸腺细胞百分比减少，因为胸腺细胞的阴性选择增强。胸腺细胞的负选择是由于 Pi3k（参见 601232）-Akt（164730）途径激活缺陷造成的，导致 T 细胞受体（TCR；参见 186880）表达减少和对自身免疫性疾病的抵抗力，包括炎症性肠病（IBD；参见 266600）和实验性自身免疫性脑脊髓炎（EAE）模型。对 Rras2 -/- 小鼠中 TCR 库的分析确定了 Trav4n3 和 Trav4d3（见 615442）为偏向于自身免疫的 V-α 可变序列。

▼ 等位基因变体（3 个选定示例）：

.0001 努南综合征 12
卵巢癌，体细胞，包括
RRAS2、GLN72LEU
努南综合征 12

在一名印度男孩（患者 4）中，他在 2 周岁时死于努南综合征（NS12；618624），Capri 等人（2019）鉴定了 RRAS2 基因中从头种系 c.215A-T 颠换（c.215A-T, NM_012250.5）的杂合性，导致开关 II 区域内发生 gln72 到 leu（Q72L）的取代。一般人群遗传数据库中不存在该突变。HEK293T 细胞中的功能分析显示，与野生型蛋白相比，Q72L 突变体的 ERK（参见 601795）磷酸化持续增强。

Niihori 等人发现，一名男孩（患者 HU1）患有严重发育障碍并具有努南综合征特征，于 3 岁时死亡（2019）鉴定了 RRAS2 基因中 Q72L 突变（c.215A-T, NM_012250.6）的杂合性。该突变被证明是从头产生的。HEK293T 细胞的功能分析显示 RAF1（164760）与 ERK1/2（参见 176948）和 ELK1（311040）激活的关联性增强。与野生型幼虫相比，斑马鱼幼虫中低剂量过表达 Q72L 变体导致角化角显着增加；高剂量的过度表达会导致致命的发育障碍。注意到与其他 RRAS2 突变患者相比，HU1 患者存在严重的表型，

卵巢癌的体细胞突变

陈等人（1994）在上皮性卵巢肿瘤组织（167000）中鉴定出 TC21 基因中的体细胞 gln72-to-leu（Q72L）突变，并证明该突变与高转化活性相关。

.0002 努南综合症 12
RRAS2、ALA70THR
Capri 等人在一个患有努南综合征（NS12; 618624）的德国家庭（家庭 3）的 3 代以上的 4 名受影响成员中（2019）鉴定了 RRAS2 基因中 c.208G-A 转换（c.208G-A, NM_012250.5）的杂合性，导致开关 II 区域内的 ala70 至 thr（A70T）取代。该突变也在一名患有努南综合征的 8 岁塞尔维亚女孩（受试者 5）中被发现，在 gnomAD 数据库中以杂合状态存在于 2 名个体中（次要等位基因频率，小于 0.00001）。与野生型 RRAS2 相比，A70T 突变体的生化分析显示对鸟嘌呤核苷酸交换因子（参见 610215）的反应显着增加，而与野生型蛋白相比，突变体的 GTP 水解反应减少。此外，结合 RRAS2 效应子 RASSF5 （607020），因突变而被废除。HEK293T 细胞的功能分析显示，与野生型 RRAS2 相比，A70T 突变体的 ERK（参见 601795）磷酸化持续增强。

.0003 努南综合征 12
RRAS2，9-BP DUP，NT70
在一名患有努南综合征（NS12；618624）的南美和阿什肯纳兹血统的 22 个月大男婴中（患者 6），Capri 等人（2019）鉴定了 RRAS2 基因中从头 9 bp 重复（c.70_78dup, NM_012250.5）的杂合性，导致磷酸盐结合环内出现框内重复（Gly24_Gly26dup）。

Niihori 等人在一名患有努南综合征的 6 岁女孩（患者 NS462）中进行了研究（2019）鉴定了 RRAS2 基因中 c.70_78 重复（c.70_78dup, NM_012250.6）的杂合性，该杂合性被证明是从头出现的，并在头发和指甲中得到证实，与种系突变一致。作者指出，先前已在人子宫平滑肌肉瘤细胞系（SK-UT-1）中发现了重复。与野生型幼虫相比，表达 9 bp 重复的斑马鱼幼虫表现出体长缩短、相对头部长度更长以及角膜角度增加。