潜在转化生长因子-β-结合蛋白 1; LTBP1

HGNC 批准的基因符号：LTBP1

细胞遗传学定位：2p22.3 基因组坐标（GRCh38）：2:32,902,128-33,399,508（来自 NCBI）

▼ 描述

所有 3 种转化生长因子 β 亚型（例如 TGFB1；190180）均以大的潜在复合物形式分泌，不具有生物活性。大的潜在复合物由 3 个成分组成：与潜伏相关蛋白（LAP）非共价结合的成熟 TGFB 的二硫键同二聚体，LAP 是前体 TGFB N 末端片段的同二聚体，以及共价连接的潜在 TGFB 结合蛋白（LTBP），例如 LTBP1。LAP 足以使成熟的 TGFB 同二聚体失活，并且去除 LAP 和 LTBP 或调节它们的相互作用对于 TGFB 功能至关重要（Oklu 和 Hesketh 综述，2000）。

▼ 克隆和表达

Kanzaki 等人（1990）克隆了编码人 LTBP1 的 cDNA。人类 LTBP1 的结构类似于原纤维蛋白，因为它包含 16 个表皮生长因子样重复序列和 3 个新的 8-半胱氨酸基序拷贝。

Koski 等人使用 PCR（1999）在人类细胞系中检测到 LTBP1 的 2 个主要剪接变体的可变表达。LTBP1L 和 LTBP1S 变体的 5 引物剪接不同，分别编码具有长 N 末端和短 N 末端的蛋白质。

在他们的综述中，Oklu 和 Hesketh（2000）描述了 LTBP1L 和 LTBP1S 共有的 LTBP1 剪接变体：LTBP1-δ-42，编码缺乏 EGF 样结构域 12 的亚型，以及 LTBP1-δ-53，编码缺乏第一个 8 个半胱氨酸结构域的第八个半胱氨酸的蛋白质。LTBP1L 有一个额外的剪接变体 LTBP1-δ-55，它编码缺乏 2 个假定的 N-糖基化位点的蛋白质。

Oklu 等人使用定量 RT-PCR（2011）检查了 LTBP1 的 3 种选择性剪接亚型的表达以及 LTBP1L 和 LTBP1S 亚型以及总 LTBP1 的表达。他们发现晚期动脉粥样硬化病变中的 LTBP1 mRNA 总量约为早期病变中的 2.4 倍。在大多数组织中，LTBP1-δ-55 和 LTBP1L 是 LTBP1 的次要成分。

▼ 基因结构

通过对 LTBP1L 和 LTBP1S 的 5 引物侧翼区域进行测序，Koski 等人（1999）确定 LTBP1L 的转录孤立于 LTBP1S 启动子上游的启动子。两个启动子都缺乏 TATA 或 CAAT 框，但它们都具有 AP1（参见 165160）、GATA1（305371）和 OCT1（POU2F1；164175）的结合位点。两个启动子还具有独特的调控元件，包括 LTBP1L 启动子中的 SP1（189906）结合位点和 LTBP1S 启动子中的 NF-kappa-B（参见 164011）结合位点和 TGFB 抑制元件（TIE）。

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使用 LTBP1 的 cDNA 克隆进行绘图，Stenman 等人（1994）通过研究一组明确的人类/啮齿动物体细胞杂交系，将该基因分配给 2 号染色体，并通过研究 3 个含有 2 号染色体部分重叠片段的杂交系，进一步将该基因定位于 2p12-q22。

Stumpf（2021）根据 LTBP1 序列（GenBank BC130289）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 LTBP1 基因对应到染色体 2p22.3。

▼ 分子遗传学

通过对 4 个不相关的近亲家族进行外显子组测序，孤立出常染色体隐性皮肤松弛症（ARCL2E；619451），Pottie 等人（2021）在 8 名受影响的儿童中鉴定了 LTBP1 基因（150390.0001-150390.0004）截短变异的纯合性。桑格测序证实了所有家族的分离，公共变异数据库中不存在任何变异。功能分析表明，不同的变体在细胞外基质和 TGFB（190180）信号传导的发育中产生不同的分子特征。

▼ 动物模型

波蒂等人（2021）生成了 2 个 Ltbp1 缺陷型斑马鱼模型：外显子 29 中缺失 1 bp 的 δ-29 突变体，缺乏 2 个 TGF 结合域、3 个钙结合 EGF 样域和 C 端 1 个 EGF 样域；以及在外显子 35 中缺失 10 bp 的 δ-35 突变体，该突变体缺少最后一个钙结合 EGF 样结构域和最后一个 EGF 样结构域。两种纯合突变斑马鱼模型都具有异常的真皮胶原结构，显示出折叠的胶合板样组织，表明皮肤冗余，这是皮肤松弛综合征的标志性表型（参见分子遗传学），以及椎间韧带中的异常纤维形成。Ltbp1 δ-29 斑马鱼也有椎骨矿化不足、椎骨体积大和异位骨形成，而Ltbp1 δ-35斑马鱼表现出正常的矿化，但仍然表现出膜内骨化形成的异位骨。然而，斑马鱼模型均未表现出颅面异常或颅缝早闭。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 CUTIS LAXA，常染色体隐性，IIE 型
LTBP1，1-BP DEL，NT4844
Pottie 等人在一名患有皮肤松弛症（ARCL2E; 619451）的 3 岁土耳其女孩（家庭 1）中（2021）鉴定了 LTBP1 基因中 1 bp 缺失（c.4844del, NM_206943.4）的纯合性，导致移码，预计会导致 C 端第三个 EGF 样结构域内出现过早终止密码子（Asn1615IlefsTer23）。通过全外显子组测序检测到该缺失，桑格测序证实了她未受影响的表亲父母中该缺失的杂合性。在公共变体数据库中未发现该删除。患者真皮成纤维细胞中的 LTBP1 mRNA 表达与对照成纤维细胞相同，并且在融合后 9 天出现了初级 LTBP1 纤维。功能分析表明，该变体导致 LTBP1 蛋白发生改变，该蛋白仅松散地锚定在微纤维网络中，

.0002 皮肤松弛症，常染色体隐性，IIE 型
LTBP1，CYS1477TER
在 4 名患有皮肤松弛症（ARCL2E；619451）的儿童中，他们来自巴基斯坦多重近亲血统（家族 2）的 2 个同胞，Pottie 等人（2021）鉴定了 LTBP1 基因中 c.4431T-A 颠换（c.4431T-A，NM_206943.4）的纯合性，导致第 13 个钙结合 EGF 样结构域内高度保守的残基发生 cys1477 至 ter（C1477X）取代。通过全外显子组测序检测到该突变，桑格测序证实了未受影响父母中该突变的杂合性。在公共变体数据库中未发现该突变。

.0003 皮肤松弛症，常染色体隐性，IIE 型
LTBP1，1-BP DUP，NT3991

巴基斯坦姐妹和兄弟（家族 3）患有皮肤松弛症（ARCL2E；619451），Pottie 等人（2021）鉴定了 LTBP1 基因中 1 bp 重复（c.3991dup, NM_206943.4）的纯合性，导致移码，预计会导致第十二个钙结合 EGF 样结构域内出现过早终止密码子（Thr1331AsnfsTer22）。通过全外显子组测序检测到该突变，桑格测序证实了未受影响的近亲父母中该突变的杂合性。在公共变体数据库中未发现该变体。

.0004 皮肤松弛症，常染色体隐性，IIE 型
LTBP1，GLN448TER
在一名患有皮肤松弛症（ARCL2E；619451）的 1.75 岁沙特阿拉伯女孩（家庭 4）中，Pottie 等人（2021）鉴定了 LTBP1 基因中 c.1342C-T 转换（c.1342C-T，NM_206943.4）的纯合性，导致第二个 EGF 样结构域内高度保守的残基处发生 gln448-to-ter（Q448X）取代。通过全外显子组测序检测到突变，桑格测序证实未受影响的近亲父母中的缺失存在杂合性。在公共变体数据库中未发现该突变。对患者培养的真皮成纤维细胞进行的 RT-qPCR 显示，LTBP1 表达完全消失，但可以通过环己酰胺治疗部分恢复，表明无义介导的衰退。