线粒体 DNA 缺失综合征 3（肝脑型）; MTDPS3

线粒体 DNA 耗竭综合征 3 是一种严重的常染色体隐性遗传疾病，其特征是在婴儿期发病，出现进行性肝衰竭和神经系统异常、低血糖和体液乳酸升高。受影响的组织表现出 mtDNA 编码的呼吸链复合物（I、III、IV 和 V）活性降低和 mtDNA 耗竭（Mandel 等，2001）。

有关常染色体隐性 mtDNA 耗竭综合征遗传异质性的讨论，请参阅 MTDPS1（603041）。

▼ 临床特征

布斯塔尼等人（1983）报道了一名患者在 9 个月大时因肝衰竭并伴有全身性氨基酸尿而死亡，但没有乳酸性酸中毒或肌肉受累。肝活检显示线粒体增大，细胞色素 C 氧化酶活性降低（低于正常值的 10%）。肾线粒体显示细胞色素正常。与外祖父有血缘关系的一个表亲患有致命的线粒体肌病，其特征是进行性全身性肌张力减退、进行性外眼肌麻痹和严重的乳酸性酸中毒。作者在附录中指出，另一名家庭成员在 2 个月大时出现肌张力低下、眼肌麻痹和乳酸性酸中毒。Boustany 等人报告的患者组织样本中（1983），莫赖斯等人（1991）发现涉及肝脏的 mtDNA 定量缺陷（对照值的 12%）。没有证据表明 mtDNA 重链（H 链）或轻链（L 链）复制起点周围区域存在 mtDNA 突变。莫赖斯等人（1991）得出结论，受影响的个体在受影响的组织中表现出不同水平的 mtDNA 损耗（高达 98%），而未受影响的组织则具有相对正常的 mtDNA 水平。此外，相关患者可能涉及不同的组织。

马齐奥塔等人（1992）报道了一名 3 个月大的女孩出现频繁呕吐和肌张力低下的症状。她患有严重的代谢性酸中毒、肝肿大和快速进行性致命性肝衰竭，并于 4 个月大时死亡。肝脏中的线粒体 DNA 被耗尽 90%，线粒体编码的呼吸链酶的活性显着降低。

博德纳尔等人（1993）研究了 Leonard 等人描述的患者的成纤维细胞（1991）。该婴儿是健康、无血缘关系的父母的第四个孩子，也是无并发症的足月妊娠的产物，出生后不久就出现进行性肝功能衰竭、广泛水肿、低钠血症、低白蛋白血症、凝血时间明显延长和乳酸性酸中毒。他的肌张力逐渐降低，反应迟钝，并在 4 个月大时死亡。一位姐姐患有类似的临床疾病，并在 4 个月大时去世。一名哥哥在出生第二天就出现了紧张和紧张的症状，并在 4 周大时突然意外死亡。临床表现和家族史与线粒体 DNA 缺失病例的报道相似。对 1 号患者培养的皮肤成纤维细胞的研究表明，呼吸链酶的活性降低，线粒体 DNA 数量减少。还观察到成纤维细胞的生长依赖于尿苷和丙酮酸，这是 rho（0）细胞的一个充分表征的要求，由于长期暴露于低浓度的溴化乙锭，rho（0）细胞已耗尽 mtDNA。患者成纤维细胞的这一特性为 Bodnar 等人进行的实验提供了选择标记（1993）因为这些代谢需求的补充表明线粒体功能的重建。该患者的核基因组以去核成纤维细胞和人源性 rho（0）细胞系为代表。所得胞质杂种在缺乏丙酮酸和尿苷的培养基中生长，

塔安曼等人（1997）研究了一名 mtDNA 耗竭综合征患者的成肌细胞培养物，并证明了正常细胞核的互补作用。患者在 8 周龄时出现肌张力减退、固视不良和不同程度的乳酸血症。7.5 个月大时，他死于进行性肝衰竭。塔安曼等人（1997）指出，已有 29 名儿童患有线粒体 DNA 耗竭综合征。

布莱克等人（1999）报道了 2 名同胞患有这种疾病。在先证者中，他们使用免疫细胞化学技术证明该疾病在羊水细胞中表达。先证者是家里的第二个孩子，出生时身体状况良好，但在出生后 24 小时内出现低血糖。后来，她出现了乳酸血症并伴有进行性肝功能衰竭。肝活检显示微结节性肝硬化，胆管增生，肝细胞内有丰富的中性脂肪和胆色素。肝脏中细胞色素c氧化酶的活性严重降低。肝线粒体中磷酸烯醇丙酮酸羧激酶（PEPCK; 614168）的检测显示线粒体 PEPCK 活性降低的证据，但羊水细胞和成纤维细胞中测量的 PEPCK 活性在正常范围内。患者在 6 个月大时死于进行性肝衰竭。尸检时获得的骨骼肌显示出相对均匀的纤维，没有证据表明有参差不齐的红色纤维。许多肌纤维中存在过量的粗脂滴。细胞色素 c 氧化酶活性正常并存在于所有纤维中。患者的哥哥出生时身体状况良好，但很快就出现了与肝功能衰竭相符的症状。血乳酸有不同程度的升高。孩子在 7 周岁时因进行性肝衰竭而死亡。患者的哥哥出生时身体状况良好，但很快就出现了与肝功能衰竭相符的症状。血乳酸有不同程度的升高。孩子在 7 周岁时因进行性肝衰竭而死亡。患者的哥哥出生时身体状况良好，但很快就出现了与肝功能衰竭相符的症状。血乳酸有不同程度的升高。孩子在 7 周岁时因进行性肝衰竭而死亡。

曼德尔等人（2001）报道了来自 3 个不相关的以色列德鲁兹家庭的 19 名受影响成员患有肝脑型 mtDNA 耗竭综合征。受影响的个体在出生至 6 个月大期间出现肝功能衰竭、严重发育障碍、眼球运动振荡和神经系统异常，并伴有乳酸性酸中毒、低血糖和血浆中甲胎蛋白含量显着升高。死亡通常发生在一岁之前。含有 mtDNA 编码亚基的线粒体呼吸链复合物（复合物 I、III 和 IV）的酶活性有不同程度的降低，而仅由核基因编码的复合物 II 酶活性正常。7 名受影响患者的肌肉组织显示出正常的组织学和呼吸链复合体活动。

曼库索等人（2005）报道了 2 名同胞和 1 名无关患者患有由 DGUOK 基因突变引起的肝脑 DNA 耗竭综合征。常见特征包括新生儿期喂养不良、呕吐、发育迟缓、体温过低、代谢性酸中毒和低血糖。出生后最初几个月出现明显的肝功能衰竭症状，包括腹水、黄疸、肝肿大、肝功能检查异常、高胆红素血症和凝血功能障碍。2例患者肝活检显示严重的微结节性肝硬化、明显的胆汁淤积、脂肪变性、肝细胞丢失和纤维化。1例患者超微结构检查显示线粒体过多且异常。肝脏标本显示 84% 至 90% 的线粒体 DNA 被耗尽。所有患者均表现出不同的脑病体征，包括眼球震颤、脑萎缩、小头畸形、肌张力减退，其中 1 名患者出现视神经发育不良。尽管有 1 名患者接受了肝移植，但 3 名患者均在 5 个月大时死亡。

临床变异性

杜克洛佐等人（1999）描述了一名 28 个月大的法国男孩的病例，他从 2 个月大开始出现短暂性肝胆汁淤积，并因肝脏 mtDNA 耗竭而并发进行性纤维化，但没有肝外受累。乳酸水平和乳酸/丙酮酸比率升高。在第三次肝活检时，完全确定了微结节性肝硬化。肝脏线粒体酶分析和 Southern 印迹分析异常，但皮肤和骨骼肌正常。杜克洛佐等人（2002）报告了 Ducluzeau 等人报告的患者的临床随访（1999），第二次报告提交时她才 6 岁。大约32个月大时，患者的肝脏检查开始自发改善，这与凝血因子的增加有关，肝纤维化显着减少，活检时肝细胞外观正常，肝脏 mtDNA 含量增加，含有 mtDNA 编码亚基的呼吸链复合体活性几乎完全恢复。他在 46 个月大时表现出正常的精神运动发育。杜克洛佐等人（2002）提出，对于线粒体 DNA 水平如此高度不寻常的恢复，最可能的假设包括核基因组突变的体细胞嵌合或其中一种假定突变的自发恢复正常。在 Ducluzeau 等人报告的患者中（1999），Mousson de Camaret 等人（2007）鉴定了 DGUOK 基因中的复合杂合错义突变（N46S, 601465.0008 和 L266R, 601465.0009）。体外研究表明这些突变保留了 10% 至 14% 的残留酶活性，

▼ 遗传

Moraes 等人（1991）没有发现母系遗传的证据，并提出 mtDNA 缺失可能作为常染色体隐性遗传疾病遗传。或者，他们还提出，这种表型可能是显性核突变的结果，该突变仅在与某种线粒体基因型结合时才表达。马齐奥塔等人（1992）认为这是一种不完全外显的常染色体显性性状。

Taanman 等人审查了所有 29 名患者（1997）出生于临床正常的父母，除了 1 个家系外，所有家族史均与常染色体隐性遗传相一致，其中遗传模式可以通过具有不完全外显率的常染色体显性遗传来解释（Mazziotta 等人，1992）。无论是隐性还是显性，常染色体遗传都支持核编码因子的参与。与正常细胞系的核 DNA 互补（Bodnar 等，1993）表明核基因组的参与。

道格拉斯等人（2011）报道了一名由无关的墨西哥父母所生的患者，由于 DGUOK 基因中明显的纯合突变而患有典型的肝脑 mtDNA 耗竭综合征。然而，对父母DNA的分析表明，只有父亲携带杂合状态的突变。对患者组织的分析排除了基因缺失的可能性，SNP 阵列分析显示仅父系遗传了信息标记，而没有遗传母系等位基因。整个 2 号染色体上不存在拷贝中性的杂合性，这与 DGUOK 基因的单亲二倍体一致。这些发现对遗传咨询具有重要意义。

▼ 测绘

曼德尔等人的地图（2001）在德鲁兹起源的 3 个家族中使用纯合性作图来分离肝脑 mtDNA 耗竭综合征，并将该疾病对应到染色体 2p13 上 6.1 cM 的区域。

▼ 分子遗传学

在 3 个患有肝脑 mtDNA 耗竭综合征的以色列德鲁兹家族中-3，Mandel 等人（2001）在 DGUOK 基因（204delA; 601465.0001）中发现了一个 1 bp 的缺失，该缺失与该疾病分离。蛋白质印迹分析未能检测到受影响个体肝脏中的脱氧鸟苷激酶蛋白。mtDNA 合成的脱氧核糖核苷酸（dNTP）主要供应来自脱氧鸟苷激酶和胸苷激酶 2 启动的补救途径。mtDNA 耗竭与突变 DGUOK 的关联表明，挽救途径酶参与维持线粒体 dNTP 池的平衡。

Salviati 等人在 21 名肝脑 mtDNA 耗竭综合征 3 患者中，有 3 名（14%）患者（2002）鉴定了 DGUOK 基因的突变（601465.0003-601465.0006）。研究结果表明，其他基因也可能导致肝脏线粒体耗竭。

塔迪博伊纳等人（2005）报道了 3 名患有肝脑型 mtDNA 耗竭综合征并伴有胱硫醚尿症的患者。所有 3 名儿童的 DGUOK 基因中的 D255Y 突变（601465.0007）均为纯合子，但胱硫醚伽马裂解酶基因（CTH; 607657）没有突变，表明肝脑形式的 mtDNA 耗竭综合征可能与继发性胱硫醚尿症相关。