组蛋白脱乙酰酶 6; HDAC6

KIAA0901

HGNC 批准的基因符号：HDAC6

细胞遗传学定位：Xp11.23 基因组坐标（GRCh38）：X:48,801,397-48,824,981（来自 NCBI）

▼ 描述

组蛋白乙酰化（参见 HAT1；603053）和脱乙酰化（参见 HDAC1；601241）交替地将 DNA 暴露于转录因子和封闭转录因子。存在至少2类HDAC，I类由与酵母Rpd3同源的蛋白质（例如HDAC1、HDAC2（605164）和HDAC3（605166））组成，而II类由与酵母Hda1同源的蛋白质（例如HDAC4；605314）组成。HDAC6 属于 II 类。

▼ 克隆和表达

Nagase 等人（1998）从大脑 cDNA 文库中分离出了编码 HDAC6 的 cDNA，他们将其称为 KIAA0901。RT-PCR 分析检测到所有测试组织中 HDAC6 的表达，其中脑中表达最高，心脏、脾脏和胰腺中表达最低。

通过在 EST 数据库中搜索与酵母 Hda1 相似的序列，然后筛选 cDNA 文库和 PCR，Grozinger 等人（1999）鉴定了编码 II 类 HDAC HDAC4、HDAC5（605315）和 HDAC6 的 cDNA。序列分析预测，1,216 个氨基酸的 HDAC6 蛋白由一个明显的内部二聚体组成，其中包含 2 个高度同源的催化结构域，第一个从残基 215 开始，第二个从残基 610 开始。Northern 印迹分析检测到 5.0 kb HDAC6 转录物的表达在心脏、肝脏、肾脏和胰腺中最高。功能分析证实 HDAC6 具有针对所有 4 个核心组蛋白的脱乙酰活性，并且 2 个催化结构域孤立发挥作用。Western blot 分析显示，HDAC6 表达为 131 kD 的蛋白质，不与其他 HDAC 或转录因子共免疫沉淀。格罗辛格等人（1999）推测 HDAC6 在体内可能不与组蛋白相互作用，但可能使其他底物脱乙酰化。

贝尔托斯等人（2004）确定人 HDAC6 蛋白在第二个脱乙酰酶结构域和 C 端泛素结合锌指之间含有 8 个连续的含丝氨酸和谷氨酸的十四肽（SE14）重复序列。SE14 结构域不存在于来自线虫、果蝇和小鼠的直系同源物中。HDAC6 还包含 2 个核输出信号和一个核定位信号。

▼

通过原位杂交作图，Mahlknecht 等人（2001）将 HDAC6 基因定位到染色体 Xp11.23。

▼ 基因功能

哈伯特等人（2002）证明 HDAC6 作为微管蛋白脱乙酰酶起作用。HDAC6 仅定位于细胞质，在细胞质中与微管结合并定位于微管运动复合体（参见 601143）。在体内，HDAC6 的过度表达导致 α-微管蛋白的整体脱乙酰化（参见 602529），而 HDAC6 的减少会增加 α-微管蛋白的乙酰化。在体外，纯化的 HDAC6 可有效去乙酰化组装微管中的 α-微管蛋白。此外，HDAC6 的过度表达促进趋化细胞运动，支持 HDAC6 介导的脱乙酰化调节微管依赖性细胞运动的观点。哈伯特等人（2002）得出结论 HDAC6 是微管蛋白脱乙酰酶，

错误折叠蛋白质的聚集体被动力蛋白马达通过微管网络从细胞质转移并去除到称为聚集体的细胞器，在那里它们被加工。川口等人（2003）将 HDAC6 鉴定为人类细胞中攻击体的一个组成部分。HDAC6 可以结合多泛素化的错误折叠蛋白和动力蛋白马达，从而将错误折叠的蛋白质货物招募到动力蛋白马达以转移到聚集体。缺乏HDAC6的细胞无法从细胞质中清除错误折叠的蛋白质聚集体，无法正确形成聚集体，并且对错误折叠蛋白质的积累高度敏感。

贝尔托斯等人（2004）确定 HDAC6 的 SE14 结构域对于 HDAC6 的脱乙酰酶和泛素结合活性是可有可无的，但它赋予乙酰微管靶向作用。他们进一步发现，在核输出信号抑制剂瘦霉素 B 存在的情况下，HDAC6 保持细胞质分布，并且 SE14 结构域赋予了瘦霉素 B 抗性。SE14 结构域形成了独特的结构，导致单体 HDAC6 通过凝胶过滤以约 500 kD 的分子量迁移，而不是预测的约 150 kD 的质量。贝尔托斯等人（2004）得出结论，HDAC6 的细胞质分布在小鼠和人类中受到差异性调节，并且 SE14 结构域用于将人类 HDAC6 稳定地保留在细胞质中。

科瓦奇等人（2005）发现人胚胎肾细胞中 HDAC6 失活导致 HSP90（参见 140571）过度乙酰化、HSP90 从必需的辅助伴侣 p23（607061）解离以及伴侣活性丧失。在 HDAC6 缺陷细胞中，糖皮质激素受体（GCCR；138040）的 HSP90 依赖性成熟受到损害，导致受体在配体结合、核易位和转录激活方面存在缺陷。科瓦奇等人（2005）得出结论，HSP90 是 HDAC6 的靶标，可逆乙酰化是调节 HSP90 伴侣复合物活性的机制。

潘迪等人（2007）在果蝇中证明，当泛素蛋白酶体系统（UPS）受损时，自噬充当补偿性降解系统，而 HDAC6（一种与多泛素化蛋白相互作用的微管相关脱乙酰酶）是这种补偿性相互作用中的重要机制环节。作者发现，在神经退行性疾病脊髓延髓肌萎缩症果蝇模型中，补偿性自噬是对影响蛋白酶体的突变和 UPS 损伤做出的反应而诱导的。自噬以 HDAC6 依赖性方式补偿受损的 UPS 功能。此外，HDAC6 的表达足以以自噬依赖性方式挽救体内与 UPS 功能障碍相关的退化。潘迪等人（2007）得出结论认为自噬受损（即与衰老或遗传变异有关）可能容易发生神经退行性变。此外，他们的研究结果表明，有可能通过增强 HDAC6 来增强自噬来干预神经退行性变。

普加切娃等人（2007）发现 AURKA（603072）及其激活剂 HEF1（NEDD9; 602265）定位于静态纤毛人视网膜色素上皮细胞的基体和第二中心粒。AURKA 与 HEF1 结合响应细胞外信号是纤毛分解所必需的。AURKA 的激活孤立地足以诱导快速纤毛吸收，并且 AURKA 通过 HDAC6 磷酸化在此过程中发挥作用，导致 HDAC6 依赖性微管蛋白脱乙酰化和纤毛轴丝不稳定。AURKA 和 HDAC6 的小分子抑制剂减少了纤毛的调节性分解。

对细胞应激的直接反应是可逆地阻断 mRNA 翻译。停滞的 mRNA 被隔离在细胞质应激颗粒（SG）中，细胞质应激颗粒是参与翻译控制和 RNA 重塑或降解的起始因子和蛋白质以及 40S 核糖体亚基和翻译被阻止的聚腺苷酸化 mRNA 的复杂组装体。权等人（2007）表明 SG 蛋白 G3BP（608431）在体内和体外与 HDAC6 相互作用，并且 HDAC6 被招募到 SG 中。HDAC 的抑制导致 SG 组装受损，而 Hdac6 缺陷的小鼠胚胎成纤维细胞无法形成 SG，尽管它们在应激反应中表现出正常的 Eif2a（609234）磷酸化。HDAC6 催化结构域或 C 端锌指结构域的失活突变会损害 SG 组装。权等人（2007）还发现细胞从氧化应激中恢复需要 HDAC6。他们提出 HDAC6 是应激反应的核心组成部分，可调节 SG 形成，并可能有助于控制 RNA 代谢和翻译。

蔡等人（2012）表明，人 kalirin（KALRN; 604605） isoform-7 促进核周 synphilin-1（SNCAIP; 603779）内含物以 HDAC6 依赖性方式招募到聚集体中，并增加了 synphilin-1 内含物降解的敏感性。Kalirin-7 和 synphilin-1 彼此相互作用，并且两者也与 HDAC6 相互作用。所有 3 种蛋白质均充当共同复合物，并通过 Kalirin 介导的 HDAC6 脱乙酰化增加 synphilin-1 向聚集体的转运。

在进入细胞期间，传入的甲型流感病毒的衣壳必须在病毒核蛋白进入细胞核进行复制之前脱壳。班纳吉等人（2014）发现，对于衣壳分解，甲型流感病毒利用宿主细胞的聚集体形成和分解机制。衣壳通过携带激活 HDAC6 依赖性途径的非锚定泛素链来模仿错误折叠的蛋白质聚集体。泛素结合结构域对于将 HDAC6 招募到病毒融合位点以及有效脱壳和感染至关重要。攻击性加工机械的其他成分的额外要求，包括动力蛋白（参见 600112）、动力蛋白（参见 601143）和肌球蛋白 II（MYH10；160776），

马古帕利等人（2020）表明，NLRP3（606416）和 Pyrin（MEFV; 608107）介导的炎症小体组装、半胱天冬酶（参见 147678）激活和 IL1-β（IL1B; 147720）转化发生在小鼠和人类细胞的微管组织中心（MTOC）。无论是在体外还是在小鼠体内，这些炎症小体的微管转移和组装都需要 HDAC6。作者指出，由于 HDAC6 可以将泛素化的病理聚集体转运至 MTOC 进行聚集体形成和自噬体降解，因此它在 NLRP3 和pyrin 炎症小体激活中的作用也提供了通过自噬下调这些炎症小体的内在机制。

▼ 分子遗传学

查森等人（2005）报道了一个 4 代家族分离出明显的 X 连锁显性软骨发育不良（300863），其特征包括宫内生长迟缓、脑积水、根茎缩短、面部畸形和小眼畸形。Simon 等人使用 X 连锁多态性微卫星标记（2010）在 Chassaing 等人描述的家族中进行了连锁分析（2005）并将疾病位点对应到染色体 Xp11.3-q13.1 上的 24 Mb 区间（lod = 3.30）。通过外显子测序，西蒙等人（2010）鉴定了 HDAC6 外显子 29 中翻译终止密码子（c.*281A>T; 300272.0001）后 281 bp 的一个变体，该变体与该疾病完全分离。该变体位于与 miR433（611711）种子序列相对应的序列中。

▼ 等位基因变异体（1 个选定示例）：.

0001 软骨发育不良伴扁平椎、特殊短指、脑积水和小眼症（1 个家族）
HDAC6、4023A-T
Chassaing 等人描述的 X 连锁显性软骨发育不良（300863）的 4 代家族中（2005），西蒙等人（2010）在 HDAC6 基因的外显子 29、TAA 翻译终止密码子（c.*281A-T）后 281 个碱基对的 3-prime 非翻译区中检测到 A 到 T 的颠换。该突变与该疾病完全共分离，并且在 SNP 数据库或 100 名对照个体中均未发现。该变体位于与 miR433（611711）种子序列相对应的序列中。在 MG63 骨肉瘤细胞中，miR433 下调内源性 HDAC6 的表达以及带有 HDAC6 野生型 3 引物 UTR 的增强型绿色荧光蛋白报告基因 mRNA 的表达。当报告基因 mRNA 带有突变的 HDAC6 3-prime UTR 时，这种效应被完全消除。HDAC6 蛋白在受影响的男性胎儿的胸腺中过度表达。与此同时，受影响的胎儿胸腺中总 α-微管蛋白（参见 602529）（HDAC6 的靶标）的水平增加，而乙酰化 α-微管蛋白的水平显着降低。对一名身体明显不对称的女性患者进行的皮肤活检显示，31% 的受影响手臂来源的成纤维细胞中表达了突变的 HDAC6 等位基因，而对侧手臂中则没有表达。在受影响的手臂来源的成纤维细胞中也观察到 HDAC6 的过度表达。作者得出结论，HDAC6 3-prime UTR 变体抑制 miR433 介导的转录后调节，导致 HDAC6 过度表达并导致这种形式的 X 连锁软骨发育不良。受影响的胎儿胸腺中乙酰化α-微管蛋白的水平显着降低，而乙酰化α-微管蛋白的水平则显着降低。对一名身体明显不对称的女性患者进行的皮肤活检显示，31% 的受影响手臂来源的成纤维细胞中表达了突变的 HDAC6 等位基因，而对侧手臂中则没有表达。在受影响的手臂来源的成纤维细胞中也观察到 HDAC6 的过度表达。作者得出结论，HDAC6 3-prime UTR 变体抑制 miR433 介导的转录后调节，导致 HDAC6 过度表达并导致这种形式的 X 连锁软骨发育不良。受影响的胎儿胸腺中乙酰化α-微管蛋白的水平显着降低，而乙酰化α-微管蛋白的水平则显着降低。对一名身体明显不对称的女性患者进行的皮肤活检显示，31% 的受影响手臂来源的成纤维细胞中表达了突变的 HDAC6 等位基因，而对侧手臂中则没有表达。在受影响的手臂来源的成纤维细胞中也观察到 HDAC6 的过度表达。作者得出结论，HDAC6 3-prime UTR 变体抑制 miR433 介导的转录后调节，导致 HDAC6 过度表达并导致这种形式的 X 连锁软骨发育不良。而对侧手臂则没有表达。在受影响的手臂来源的成纤维细胞中也观察到 HDAC6 的过度表达。作者得出结论，HDAC6 3-prime UTR 变体抑制 miR433 介导的转录后调节，导致 HDAC6 过度表达并导致这种形式的 X 连锁软骨发育不良。而对侧手臂则没有表达。在受影响的手臂来源的成纤维细胞中也观察到 HDAC6 的过度表达。作者得出结论，HDAC6 3-prime UTR 变体抑制 miR433 介导的转录后调节，导致 HDAC6 过度表达并导致这种形式的 X 连锁软骨发育不良。