溶酶体相关细胞器复合体 1、亚基 5 的生物发生; BLOC1S5

块 1，子单元 5；BLOS5
静音、小鼠、同源；MUTED

HGNC 批准的基因符号：BLOC1S5

细胞遗传学定位：6p24.3 基因组坐标（GRCh38）：6:8,013,566-8,064,413（来自 NCBI）

▼ 描述

静音（mu）小鼠是赫曼斯基-普德拉克综合症（HPS; 203300）的模型。带有静音基因突变的小鼠出生时眼睛颜色浅，皮毛呈柔和的棕色。

▼ 克隆与表达

张等人（2002）鉴定并克隆了小鼠突变基因。全长突变 cDNA 编码推导的 185 个氨基酸的蛋白质。Northern 印迹分析显示，正常小鼠中普遍存在 1.8 kb 转录物的表达，其中脑、骨髓、肾脏和肝脏中的表达水平较高，而骨骼肌中的表达水平较低。通过用表位标记的静音构建体转染小鼠黑素细胞，Zhang 等人（2002）发现分布在整个细胞体和树突的囊泡中的突变蛋白。与明场图像的比较表明，囊泡与黑素体不一致。转染的 COS-7 细胞在整个细胞体内表现出类似的囊泡模式。

张等人（2002）通过RT-PCR、人胎盘mRNA的5-prime RACE和3-prime RACE克隆了人突变基因。推导的蛋白质有 187 个氨基酸，并包含小鼠序列中不存在的可能的液泡靶向基序（TLPK）。小鼠和人类蛋白质具有 76% 的序列同一性。

通过对野生型小鼠成纤维细胞进行蛋白质印迹分析，Falcon-Perez 等人（2002）检测到 23-kD 突变蛋白的表达。

▼ 基因结构

张等人（2002）确定小鼠突变基因包含 5 个外显子，跨度 52 kb。人类突变基因的基因组结构是相似的。

▼

张测绘等人（2002）将小鼠突变基因定位到 13 号染色体的一个片段上，该片段显示出与人类染色体 6p24-p23 的同线性同源性。通过基因组序列分析，他们将人类基因定位到染色体6p25.1-p24.3。

▼ 基因功能

通过小鼠皮肤成纤维细胞的共免疫沉淀和免疫耗竭实验，Falcon-Perez 等人（2002）鉴定出 Muted 是 BLOC1（溶酶体相关细胞器复合体的生物发生）的一个组成部分，BLOC1 还含有 pallidin（PLDN; 604310）。酵母 2-杂交筛选发现 muted 和 pallidin 之间没有直接相互作用，但发现 pallidin 与其自身相互作用。

▼ 分子遗传学

Pennamen 等人在 2 名患有 Hermansky-Pudlak 综合征 11（HPS11; 619172）的不相关女性中进行了研究，她们的已知 HPS 相关基因突变呈阴性（2020）鉴定了 BLOC1S5 基因缺失的纯合性：患者 1 存在涉及外显子 3 和 4 的基因内缺失（607289.0001），患者 2 存在 1 bp 缺失（607289.0002）。对患者 1 的突变体 BLOC1S5 进行的功能分析表明，在缺乏直系同源 BLOC1S5/突变蛋白的小鼠黑素细胞中，突变蛋白无法恢复 BLOC1 稳定性或黑素生成和蛋白分选中的功能，表明这代表了功能丧失的变体。

▼ 动物模型

张等人（2002）指出，“静音”（mu）小鼠表现出色素沉着不足、出血和由于肺部异常而导致的过早死亡。超微结构检查显示，成年静音小鼠的眼睛视网膜色素上皮内的黑素体总数减少，脉络膜内的黑素体数量也显着减少。Northern印迹分析显示，从突变小鼠获得的组织中缺乏突变转录物；在杂合小鼠中检测到中等量的转录物。张等人（2002）确定在包含早期转座子（ETn）逆转录转座子插入的突变等位基因中 muted 的表达被消除。突变（J）等位基因的表达也同样丢失，该等位基因在编码区内有 1 bp 缺失。mu 小鼠是 Hermansky-Pudlak 综合征（HPS；参见 203300）的模型。mu 基因编码一个普遍表达的转录本，指定了一个预测的 185 个氨基酸的蛋白质，该蛋白质的表达在 mu 等位基因中通过插入早期转座子（ETn）逆转录转座子而被消除。Mu小鼠的眼睛中表现出结构异常的黑素体；通过免疫荧光将突变蛋白定位在细胞体的囊泡和转染的黑素细胞的树突内，这表明 mu 基因在囊泡转移中的作用。在分析的基因组中，mu 基因仅存在于小鼠和人类中，并且含有人类同源物的 BAC 先前定位于染色体 6p24.3-p25.1。

猎鹰-佩雷斯等人（2002）在突变小鼠的成纤维细胞中没有检测到突变蛋白。

▼ 等位基因变异体（2 个选定示例）：.

0001 HERMANSKY-PUDLAK 综合征 11
BLOC1S5、EX3-EX4 DEL
Pennamen 等人对一名患有轻度眼皮肤白化病和出血素质的 20 岁法国女性（HPS11; 619172）进行了研究（2020）鉴定了 BLOC1S5 基因外显子 3 和 4 的 19,063 bp 缺失（c.196-678_384+3483del, NM_201280.2）的纯合性。在她未受影响的父母中，该缺失以杂合性存在。断点位于内含子 2 和 4 的 100% 同源性区域内，表明该缺失是由非等位基因同源重组事件引起的。患者血小板裂解物的蛋白质印迹分析显示，与对照组相比，pallidin（BLOC1S6; 604310）和dysbindin（DTNBP1; 607145）水平降低或缺失。

.0002 HERMANSKY-PUDLAK 综合征 11
BLOC1S5，1-BP DEL，NT345
Pennamen 等人发现，一名 39 岁斯洛文尼亚女性患有轻度眼皮肤白化病和出血素质（HPS11；619172）（2020）鉴定了 BLOC1S5 基因外显子 4 中 1 bp 缺失（c.345del, NM_201280.2）的纯合性，导致移码，预计会导致提前终止密码子（Val116SerfsTer19）。亲本 DNA 无法用于分离分析。