促性腺激素减退症 1 伴有或不伴有嗅觉丧失; HH1

卡尔曼综合症 1；KAL1
KMS
促性腺激素减退症和嗅觉缺失症；HHA
德莫尔西耶嗅生殖发育不良
嗅觉丧失性性腺机能减退

▼ 说明

先天性特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）是一种以 18 岁时性成熟缺失或不完全为特征的疾病，伴有循环促性腺激素和睾酮水平低下，且没有其他下丘脑-垂体轴异常。特发性低促性腺激素性性腺功能减退症可由促性腺激素释放激素（GNRH; 152760）释放、作用或两者兼而有之的孤立缺陷引起。其他相关的非生殖表型，例如嗅觉丧失、腭裂和感音神经性听力损失，发生频率各不相同。在存在嗅觉缺失的情况下，特发性低促性腺激素性性腺功能减退症被称为“卡尔曼综合征（KS）”，而在存在正常嗅觉的情况下，它被称为“正常特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（nIHH）”（Raivio 等人总结，2007 年）。由于已发现家庭将 KS 和 nIHH 分开，因此该疾病在此被称为“伴有或不伴有嗅觉缺失的低促性腺激素性性腺功能减退症”。

有关伴有或不伴有嗅觉丧失的常染色体形式的低促性腺激素性性腺功能减退症的信息，请参阅 147950。

▼ 临床特征

患有卡尔曼综合征的男性由于嗅叶发育不全而表现出嗅觉缺失，以及继发于下丘脑促性腺激素释放激素缺乏的性腺功能减退症（参见 GNRH1，152760）。在 X 连锁卡尔曼综合征的分子遗传学研究过程中，Hardelin 等人（1992）发现了肾发育不全的实例，并指出了手的镜像运动（双手联动）、高弓足、高弓腭和小脑性共济失调。联动症是最常见的发现之一，可能是由于缺乏通过胼胝体连接两个半球的抑制纤维（Nass，1985）。Kallmann 等人描述的家庭中也存在色盲现象（1944）；然而，信息太有限，无法提供该综合征可能存在 X 连锁的决定性证据。

De Morsier（1954）收集了28例嗅叶发育不全的病例，并进行了完整尸检，发现其中14例出现性器官异常，主要是隐睾和睾丸萎缩。他认为生殖器萎缩是继发于下丘脑和嗅叶受累的。

Hockaday（1966）描述了2个案例。在第二个案例中，父亲被发现“经测试完全丧失嗅觉”。因此，这可能是该疾病的常染色体显性遗传形式（参见 147950）。在性腺功能减退症的情况下必须询问嗅觉缺失症，因为患者很少自愿提供信息。事实上，患者有时并没有意识到嗅觉丧失，因此有必要进行检查。Pittman（1966）在 28 例低促性腺激素性性腺功能减退症病例中发现了 16 例嗅觉缺失症。

Ballabio（1993）报告了 NIH 关于卡尔曼综合征会议的共识，即分子证实的 X 连锁卡尔曼综合征患者没有完整的嗅觉。在一个家庭中，1 个兄弟患有嗅觉减退，性腺发育正常，而 2 个兄弟和 2 个表兄弟姐妹则具有成熟的卡尔曼综合征表型。人们一致认为，常染色体形式的卡尔曼综合征（尚无可用的分子测试）表型的家族内变异性很大。据描述，几个家庭中受影响的个体要么患有性腺功能减退症，要么患有嗅觉丧失症，或者两者兼而有之。相反，在 X 连锁家族中，表型似乎在家族内是一致的。

男性等人（1973）研究了 6 名不相关的受试者，其中 5 名男性和 1 名女性，患有性腺功能减退症和嗅觉丧失症。所有雄性的生殖器都很小，性毛发也减少。4 例可见男性乳房发育症和太监习性。所有 6 例的影像学蝶鞍均正常。男性睾丸活检显示生殖细胞数量减少，初级精母细胞阶段处于生精状态。间质细胞在组织学上无法识别。受影响的女性有 2 个兄弟患有嗅觉丧失和性腺功能减退症。2 名接受测试的患者的尿液促性腺激素水平较低。受测者的基础尿 17-羟基皮质类固醇水平正常。美替拉酮测试显示 2 中 ACTH 水平较低。一名男性患者在手术中显示嗅球和嗅束发育不全。作者指出，卡尔曼综合征可能是下丘脑调节紊乱的表现，涉及控制有效垂体功能所需的释放因子。此外，有趣的是，有一些证据表明实验室测试动物的嗅觉敏锐度（可能是为了检测信息素）与性腺和肾上腺系统之间存在关系。

在几位 Kallmann 综合征患者中已经描述了单侧肾发育不全（Wegenke 等，1975；Hermanussen 和 Sippell，1985）。柯克等人（1994）报告了对来自 6 个卡尔曼综合征家族的 17 名患者的肾脏进行的系统研究，其中包括一个与卡尔曼综合征和鱼鳞病以及 X 染色体短臂间质缺失相关的家族。4个家系的6名男性发现单侧肾发育不全。此外，在2个家庭（包括4名患者肾脏均正常的家庭）中，有男婴因双侧肾发育不全而死亡。在与卡尔曼综合征和鱼鳞病相关的家族中，4 名受影响者中有 2 人发现单侧肾发育不全，尽管所有 4 人都有相同的 X 染色体缺失。想必，

伯恩巴赫等人（1994）对一名 3 个月大的婴儿进行了 X 连锁卡尔曼综合征的诊断，该婴儿表现为性腺功能减退、阴茎小和双侧隐睾。他表现出黄体生成素和卵泡刺激素对黄体生成素释放激素（LHRH；152760）的反应不充分，睾酮对人绒毛膜促性腺激素的反应不充分。一位叔叔患有性腺功能减退症和嗅觉缺失症，并且 LH（152780）和 FSH（136530）对 LHRH 的反应受损。MRI 显示两例鼻脑发育不全。

马辛等人（2003）描述了 3 位患有 Kallmann 综合征的兄弟的临床异质性，他们的 KAL1 基因存在大量缺失（300386.0011）。所有 3 人都有低促性腺激素性性腺功能减退症并伴有青春期延迟的病史。尽管脑部 MRI 显示 3 名同胞的嗅球发育不良，但嗅觉测量显示不同程度的嗅觉丧失/嗅觉减退。此外，这些兄弟还有不同的表型异常，即单侧肾发育不全（同胞B和C）、高弓腭（同胞A）、短掌骨（同胞A）、镜像运动（同胞A和B）和异常眼球运动（同胞C）。同胞 A 患有严重的先天性听力障碍，这一特征已在卡尔曼综合征中报道过，但尚未明确归因于该疾病的 X 连锁形式。作者得出的结论是，可变表型，

多德等人（2003）指出，75% 的 X 连锁卡尔曼综合征病例中观察到双手联动症；他们描述了患有常染色体显性遗传型卡尔曼综合征（HH2；147950）家族的两名受影响成员的双手联动症，即手的镜像运动。高弓形腭，可视为腭融合的轻度异常，是 KAL1 的共同特征。多德等人（2003）在一些 HH2 患者中发现了腭裂或唇裂。

卡普兰等人（2010）研究了 5 名具有卡尔曼综合征特征的患者，并回顾了报道的患者。他们指出，在青春期之前很难做出诊断，因此，当患者出现小阴茎、隐睾、听力损失、肾发育不全、口腔裂或牙齿发育不全等多种特征时，应考虑诊断。

▼ 生化特征

Bardin 等人（1969）得出结论，卡尔曼综合征患者的垂体和间质细胞功能均存在缺陷。他们证明 FSH 和 LH 的分泌受损，并认为间质细胞对促性腺激素不敏感。即使对于成年男性，绒毛膜促性腺激素治疗也可以纠正隐睾并建立生育能力。Schroffner 和 Furth（1970）通过血浆促性腺激素水平测定，发现克罗米芬没有反应。

关于神经内分泌表型，奥利维拉等人（2001）观察到，8 名记录有 KAL1（300836）突变的卡尔曼综合征男性具有完全脉动的 LH 分泌，而那些具有常染色体遗传模式的男性则表现出更加可变的谱，有证据表明 GnRH 诱导的 LH 脉冲减弱（但存在）。他们得出的结论是，携带 KAL1 突变的患者具有搏动性 LH 分泌，这与 GnRH 细胞完全没有 GnRH 迁移到下丘脑一致，而常染色体卡尔曼综合征病例中可能存在 GnRH 诱导的 LH 脉冲减弱的证据。

▼ 遗传

Sparkes 等人（1968）描述了 2 个兄弟及其同父异母姐妹患有 X 连锁遗传的低促性腺激素性性腺功能减退症伴嗅觉缺失症。这 3 名受影响的同胞的母亲是同一位母亲，尽管她有轻微的疾病症状（初潮晚和月经不规律），但她还是生下了 9 个活产的孩子。受影响的女孩在 18 岁时没有月经或乳房发育，她的卵巢在组织学上与胎儿完全相同。父亲患有嗅觉丧失症。这可能是一种常染色体隐性遗传形式，在父亲中具有杂合表达，或者是一种常染色体显性形式（参见 147950）。

Hermanussen 和 Sippell（1985）报道了一个可能是 X 连锁隐性亲属。所有携带者女性均具有正常的性功能和嗅觉功能。希普金等人（1990）描述了通过 DNA 指纹识别完全相同的男性双胞胎；其中一个具有完全的卡尔曼综合征表现，而另一个则表现出正常的性发育和只有嗅觉减退。在第二个家庭中，Hermanussen 和 Sippell（1985）观察了一对 16 岁的双胞胎姐妹，其中一个患有青春期发育迟缓和完全丧失嗅觉，而另一个经血型和 HLA 分型证明是单合子，月经初潮正常，但表现出完全嗅觉丧失。作者指出，卡尔曼综合征的散发病例仅出现在存在孤立性嗅觉缺失症（参见 301700、107200）的家庭中。

奥利维拉等人（2001）观察到，在通过突变分析证实的 X 连锁病例中，3 个家系中只有 1 个经检查显示 X 连锁，而另外 2 个仅包含受影响的兄弟。3 个已知 KAL1 突变家族的女性成员没有表现出生殖表型，也没有嗅觉缺失症，而 3 个有嗅觉缺失症女性的家族未发现携带 KAL1 突变。作者得出的结论是，携带 KAL1 突变的家族中的必然女性携带者没有明显的表型。

▼ 群体遗传学

Pawlowitzki 等人（1987）试图估计卡尔曼综合征的发生频率，他们将其缩写为 HHA，表示低促性腺激素性性腺功能减退症和嗅觉丧失。在 791 名性腺功能减退男性中，他们发现 19 人患有 HHA。他们报告说，HHA 的发病率约为克兰费尔特综合征的十分之一。在 24 名出现嗅觉缺失症的患者中，他们发现了 1 例尚未确诊的 HHA 病例。

▼ 临床管理

Pawlowitzki 等人的患者诊断时的平均年龄（1987）和文献报道的分别为 24.8 和 24.9 年。由于导致内源性类固醇分泌甚至繁殖的替代疗法的治疗成功可能与年龄有关（Rogol 等，1980），因此早期诊断很重要。Oppermann 等人对一名患有卡尔曼综合征的 28 岁男性进行了研究（1987）通过鼻内给予低剂量促性腺激素释放激素（152760）引起精子发生和生物亲子关系的诱导和维持。

▼ 细胞遗传学

Guioli 等人（1992）描述了一位患有卡尔曼综合征的患者，该患者携带 X;Y 易位，这是由于 X 连锁卡尔曼综合征基因与其 Y 上的同源物之间的异常配对和重组造成的。这种易位产生了一个重组的、无功能的 KAL 基因，该基因与正常 X 连锁基因相同，除了源自 Y 的 3 素末端外。研究结果表明，卡尔曼综合征基因的 3 素部分对其功能至关重要，不能被 Y 衍生的同源物取代尽管“位置效应”仍然是一种正式的可能性。

玛雅-努涅斯等人（1998）描述了由于 KAL1 基因前 3 个外显子的缺失和类固醇硫酸酯酶基因的完全缺失而导致的连续基因综合征（300747）。这位 20 岁的受试者患有性腺机能减退、嗅觉丧失和全身性鱼鳞病。他们发现了 6 个家族中 STS 和 KAL 基因完全缺失的报告，以及 1 个先前描述的 3 个同胞完全缺失 STS 基因和部分缺失 KAL 基因的报告。KAL 基因最接近 STS 基因，其 3 素末端朝向端粒。因此，令人惊讶的是 KAL 基因的 5-prime 末端被删除。据说这是 KAL 基因该区域缺失（或点突变）的首次报道。

Sato 等人对 28 名卡尔曼综合征患者进行了 KAL1 和 FGFR1（136350，导致 KS（HH2）的突变，147950）的临床评估和分子分析（2004）在 3 名家族病例和 1 名受邻近基因综合征影响的散发男性病例中发现 Xp22.3 存在亚显微缺失，涉及 VCXA（300533）、STS（300747）、KAL1 和 OA1（300808）。

▼ 发病机制

比克等人（1989）描述了一名患有鱼鳞病、卡尔曼综合征和点状软骨发育不良的男婴，这是由于 Xp 末端部分缺失所致的连续基因综合征，断点位于 Xp22.31。母亲也表现出同样的一条 X 染色体缺失。比克等人（1989）研究了一位 18 周大的男性胎儿，该胎儿来自一位患有缺失综合征（连续基因综合征）的母亲，该综合征包括类固醇硫酸酯酶缺乏症、点状软骨发育不良和卡尔曼综合征。嗅球和嗅束消失，并发现了马蹄肾。雷等人（1989）提出了小鼠研究结果，支持这样的假设：中枢神经系统中的所有黄体生成素释放激素（LHRH）细胞都起源于嗅基板中的一组离散的祖细胞，并且这些细胞的一个亚群迁移到前脑区域，随后在前脑区域建立类似成人的分布。在正常胚胎发育过程中，鼻子中的嗅板产生嗅神经和终神经。下丘脑的 LHRH 分泌细胞起源于终神经，从鼻子穿过筛板，沿着嗅道迁移到下丘脑。在流产的胎儿中，比克等人（1989）通过免疫细胞化学分析表明LHRH免疫反应细胞和嗅觉神经未能到达其正常位置，过早终止于脑膜。下丘脑中 LHRH 分泌细胞的缺失解释了卡尔曼综合征中这种激素的缺乏。嗅神经未能诱导嗅球和嗅束的形成，解释了后一种结构的缺失。因此，比克等人（1989）似乎已经证明卡尔曼综合征是神经元迁移的缺陷。另请参见 Schwanzel-Fukuda 等人（1989）。

克拉姆斯等人（1999）使用定量 MRI 协议来确定 X 连锁卡尔曼综合征的镜像运动特征是否是由经胼胝体抑制的丧失引起的，如 Nass（1985）所提出的，或者是由异常的同侧皮质脊髓束引起的，如电生理学研究所表明的。对患有 X 连锁卡尔曼综合征的男性和患有常染色体卡尔曼综合征的男性（147950, 244200）进行体积比较，这些男性均具有镜像运动（与正常对照），而常染色体卡尔曼综合征男性（147950, 244200）与镜像运动无关。仅在 X 连锁患者中发现双侧皮质脊髓束肥大。X连锁和常染色体卡尔曼综合征患者均发现胼胝体肥大。Krams 等人的研究结果。

▼ 测绘

巴拉比奥等人（1986）研究了一个大型意大利谱系，其中 5 名男性患有一种综合征，遵循 X 连锁遗传模式，其特征是类固醇硫酸酯酶缺陷型鱼鳞病（308100）和卡尔曼综合征。未发现与 Xg 或探针 DXS143 的交叉。在探索研究中没有发现删除的证据。因此，Kallmann 基因座似乎位于 Xp 的远端区域，尽管 Ballabio 等人（1986）并没有否认他们家族中的卡尔曼综合症是由 STS 基因座的等位基因引起的。通过与高变重复序列 CRI-S232（DXS278）的连接，Meitinger 等人（1990）将KAL1基因的位置缩小到Xp22.3；最大 lod 分数 = 6.5，theta = 0.03。Petit 等人使用脉冲场凝胶分析对 Xp 末端缺失患者的 DNA 进行分析。

▼ 分子遗传学

Bick 等人在一名患有卡尔曼综合征的患者及其兄弟身上进行了研究（1992）在 KAL1 基因（300836.0001）中检测到 3,300 bp 的缺失。

哈德林等人（1993）报告了对 21 名患有家族性卡尔曼综合征的无关男性进行 KAL 基因（300836）突变搜索的结果。Southern 印迹分析检测到 2 个家族中包括整个 KAL 基因的 Xp22.3 大缺失。通过对其他 19 名患者的 14 个编码外显子和剪接位点连接处进行测序，他们在 4 个外显子和 1 个剪接位点的不同位置发现了 9 个点突变。他们强调 X 连锁 Kallmann 患者中单侧肾发育不全的发生率较高；11 名 KAL 基因发生改变的男性中有 6 名表现出这一特征。

帕伦蒂等人（1995）报道了 3 名兄弟患有 X 连锁鱼鳞病和卡尔曼综合征变异表达的病例。所有 3 个基因都有相同的缺失，从而保留了 KAL1 基因的第一个外显子；然而，其中一名兄弟只有轻微的睡眠不足和正常的青春期进展，而其他兄弟则受到严重影响。变异的原因尚不清楚。

乔治普洛斯等人（1997）测定了散发性 GNRH 缺乏症受试者中 KAL1 基因突变的频率。21 名散发性 GNRH 缺陷患者中，只有 1 名（5%）存在 KAL1 基因突变（从密码子 464 开始删除 14 个碱基）。在 3 名具有 X 连锁遗传模式的不同患者中，每人均检测到 3 个突变。这些是在第 328 位引入终止密码子的单碱基替换，另一个编码 phe517 到 leu 的替换以及在外显子 8 的 3-prime 外显子-内含子剪接位点处的 9 个碱基缺失。这些数据表明，散发性 GNRH 缺乏症患者 KAL1 基因编码区的突变发生率较低。

奥利维拉等人（2001）检查了 101 名伴有或不伴有嗅觉丧失的特发性低促性腺激素性性腺功能减退症患者及其家人，以确定他们的遗传模式、KAL1 突变的发生率、基因型-表型相关性，以及在 38 名个体的子集中确定他们的神经内分泌表型。在 101 名患者中，59 名患有真正的卡尔曼综合征（低促性腺激素性性腺功能减退症和嗅觉丧失/嗅觉减退），而在其余 42 名患者中，患者或其家人没有明显的嗅觉丧失。59例卡尔曼综合征患者中，21例为家族性病例，38例为散发病例。仅在 3 例家族性病例（14%）和 4 例散发性病例（11%）中发现了 KAL1 编码序列突变。奥利维拉等人（2001）得出结论，KAL1 基因编码序列的确认突变发生在少数卡尔曼综合征病例中，

佐藤等人（2004）研究了 25 名男性和 3 名女性日本卡尔曼综合征患者，年龄为 10 至 53 岁。10名男性来自5个家庭，其余15名男性和3名女性为散发病例。对 KAL1 和 FGFR1（136350）基因的所有外显子进行测序显示，7 例家族性和 4 例散发性男性病例中有 6 个新的基因内 KAL1 突变和 2 个复发性基因内 KAL1 突变，2 例散发性男性病例中有 2 个新的基因内 FGFR1 突变。对 15 名携带 KAL1 突变的男性进行的临床评估显示，2 名男性嗅觉功能正常且处于临界状态，7 名男性存在右侧显性肾病变，此外，所有 15 名男性均存在不同程度的低促性腺激素性腺功能减退症，13 名男性存在嗅觉功能障碍。

多德等人（2006）描述了一名患有 Kallmann 综合征的患者，该患者有 2 个突变杂合：一个在 KAL1 基因（300836.0012）中，另一个在 PROKR2 基因（607123.0001）中，这增加了双基因遗传的可能性。

特拉巴赫等人（2006）研究了 80 名患有孤立性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）的巴西患者，其中 46 名患者有嗅觉异常，以了解 KAL1 和 FGFR1 基因的突变。在 46 名卡尔曼综合征患者中发现了 KAL1 基因的两个新突变（300386.0013 和 300386.0014）。在 8 名卡尔曼综合征患者和 1 名 IHH 且嗅觉状态正常的患者中发现了 8 种新的 FGFR1 突变。

可能与女性携带者功能性下丘脑性闭经有关

卡罗尼亚等人（2011）研究了 55 名患有功能性下丘脑闭经的女性，她们全部自发完成青春期，有 6 个月或更长时间的继发性闭经病史，促性腺激素水平低或正常，血清雌二醇水平低。所有患者均具有 1 种或多种诱发因素，包括过度运动、体重减轻 15% 以上和/或亚临床饮食失调，并且所有患者的神经影像学结果均正常。作者在 55 名受影响的女性中筛查了 7 个 HH 相关基因，并鉴定出来自 6 个家庭的 7 名患者携带杂合突变，其中 1 名 KAL1、2 名 FGFR1、2 名 PROKR2 和 1 名 GNRHR 基因。由于这些携带突变的女性在停止激素替代治疗后恢复了正常的月经，Caronia 等人。

▼ 基因型/表型相关性

昆顿等人（1996）对卡尔曼综合征受试者进行了详细的神经学检查，以了解表型-基因型相关性。他们研究了 27 名卡尔曼综合征受试者，其中 12 名患有 X 连锁疾病的男性和 3 名女性；6 名男性和 2 名女性睡眠正常，患有孤立性 GnRH（152760）缺乏症；1 名携带 KMS 变异的男性；和 1 名义务女性携带者。X 连锁疾病的证据来自 KAL 基因座的谱系分析和突变分析。所有 8 名嗅觉正常的人，其中 3 名男性患有 KMS，女性携带者的嗅球和嗅沟均正常。鉴定出 KAL 位点的 3 个新突变，包括 2 个单外显子缺失和 1 个点突变。在2个具有明显X连锁遗传的家系中未发现编码序列突变，这表明这些病例可能是由于5-prime启动子区域pKAL的突变所致。特定表型异常和 KAL 突变之间没有明确的表型-基因型关系。12 例 X 连锁 KMS 病例中，有 10 例出现上肢不自主镜像运动，但其他受试者均未出现。

尽管卡尔曼综合征的原始报告中描述了精神或智力障碍（Kallmann et al., 1944），但对基因型-表型关系的分析表明，患有精神障碍的卡尔曼综合征患者的 Xp22.3 存在大量缺失，延伸到 KAL1 位点之外（Nagata et al., 2000）。相比之下，几乎所有仅携带 KAL1 位点突变的患者都没有精神障碍。Prager 和 Braunstein（1993）推测靠近 KAL1 的另一个基因是造成精神障碍的原因。

萨莱纳夫等人（2008）研究了 39 名男性反映促性腺激素-睾丸轴功能的内分泌特征；21 例在 KAL1 中存在突变，18 例在 FGFR1 中发生突变，但没有一个在 PROK2（607002）或 PROKR2（607123）基因中存在其他突变。KAL1突变的患者青春期未能出现，他们都患有完全先天性低促性腺激素性性腺功能减退症（CHH）。三名携带 FGFR1（KAL2）突变的患者青春期正常，性腺功能正常，睾酮和促性腺激素水平正常。与 FGFR1 突变的受试者相比，KAL1 突变的 CHH 受试者隐睾症更常见，睾丸体积更小。具有 KAL1 突变的受试者的平均基础血浆 FSH（参见 136530）水平、血清抑制素 B（参见 147290）水平、基础 LH（参见 152780）血浆水平和 GnRH 刺激的 LH 血浆水平显着较低。在 13 名具有 KAL1 突变的 CHH 受试者和 7 名具有 FGFR1/KAL2 突变的受试者中研究了 LH 搏动性；所有受试者的 LH 分泌都是非脉动的，但具有 KAL1 突变的受试者的平均 LH 水平较低。