神经钙素，δ; NCALD

HGNC 批准的基因符号：NCALD

细胞遗传学位置：8q22.3 基因组坐标（GRCh38）：8:101,686,541-102,124,906（来自 NCBI）

▼ 描述

NCALD 基因编码参与钙信号传导的神经元钙传感器蛋白。它与网格蛋白和肌节蛋白相互作用，并参与内吞作用和突触小泡回收的调节。NCALD 在大脑神经元、脊髓运动神经元、轴突生长锥和神经肌肉接头的突触前末端高度表达（Riessland 等人的总结，2017）。

▼ 克隆与表达

Wang et al.（2001）从胎儿大脑 cDNA 文库中克隆了人类 NCALD。推导的 194 个氨基酸的蛋白质，计算分子量为 22 kD，与牛和鸡神经钙蛋白分别具有 100% 和 99% 的序列同源性。该蛋白含有 2 对 EF-hand 钙结合环序列和 N 末端共有的肉豆蔻酰化信号。

通过 Northern blot 分析，Wang 等人（2001）在大脑的最高水平和睾丸、卵巢和小肠的较低水平检测到大约 3.5 kb 的主要 NCALD 信息。他们在心脏和睾丸中检测到了大约 1 kb 的小信息。组织原位杂交显示在生精小管的几乎所有细胞层中都有表达，表明 NCALD 参与精子发生的整个过程。

▼ 基因功能

基于神经钙蛋白在进化中的高度保守性，Wang等人提出了这一点（2001）提出NCALD在神经元信号转导过程的调节中发挥重要作用。

里斯兰等人（2017）发现 siRNA 介导的神经元细胞中 NCALD 的敲低可诱导运动神经元分化并引发神经突生长。相反，NCALD 过度表达会损害神经突的生长。在 Smn（SMN1; 600354）缺陷的神经元细胞中敲低 Ncald 可将受损的神经突生长恢复到对照水平。研究发现 NCALD 仅在低钙水平下结合网格蛋白，从而抑制和调节突触小泡再循环。源自脊髓性肌萎缩症（SMA；参见 253400）患者的成纤维细胞和源自 SMA 动物模型的细胞表现出内吞作用大幅减少，这可能是通过钙减少造成的，这可以通过敲除 Ncald 来挽救。研究结果表明，有时在无症状 SMA 患者中观察到 NCALD 水平较低，

▼ 基因结构

Wang 等人（2001）确定 NCALD 基因包含 6 个外显子。

▼

Wang 等人通过辐射混合分析进行绘图（2001）将 NCALD 基因定位在染色体 8q22.2 上标记 D8S270 和 D8S257 之间。

▼ 分子遗传学

关联有待确认

Riessland 等人在基因型与脊髓性肌萎缩症 3（SMA3；253400）一致的无症状家庭的 5 名成员中进行了研究（2017）在 8q 染色体上发现了一个与修饰表型分离的单倍型。单倍型包括 NCALD 基因内含子 1 中的 2 bp 插入（rs147264092）和位于 NCALD 上游约 600 kb 处的 17 bp 缺失（rs150254064），可能影响 NCALD 表达。这些无症状个体纯合性缺乏 SMN1 和 4 个 SMN2 拷贝，NCALD 表达下调 4 至 5 倍。NCALD 变异是通过连锁分析和全转录组差异表达分析相结合发现的。根据 SMN2 拷贝数，对 50 名 SMA 严重程度不同的 SMN1 缺失个体的这些变异进行测序，确定了 1 名个体携带这 2 种变异。该患者只有 1 个 SMN2 拷贝，预计在围产期会致命，但她存活到了 9 个月大。对 SMA 神经元细胞、患者细胞和动物模型的研究表明，敲低 NCALD 通过恢复内吞作用增强了运动神经元功能。研究结果表明，NCALD 水平降低可能作为 SMA 的保护性调节剂，而突触小泡内吞作用的紊乱在该疾病的发病机制中发挥着重要作用。SMA 动物模型表明，NCALD 的敲除可通过恢复内吞作用增强运动神经元功能。研究结果表明，NCALD 水平降低可能作为 SMA 的保护性调节剂，而突触小泡内吞作用的紊乱在该疾病的发病机制中发挥着重要作用。SMA 动物模型表明，NCALD 的敲除可通过恢复内吞作用增强运动神经元功能。研究结果表明，NCALD 水平降低可能作为 SMA 的保护性调节剂，而突触小泡内吞作用的紊乱在该疾病的发病机制中发挥着重要作用。

▼ 动物模型

Riessland 等人（2017）发现，由于 smn（SMN1; 600354）耗竭，在脊髓性肌萎缩症斑马鱼模型（SMA1; 253300）中敲低 ncald 导致运动轴突分支增强、突触成熟改善和神经肌肉接头（NMJ）功能改善，从而挽救了与 smn 缺乏相关的缺陷。在野生型斑马鱼中过度表达人类 NCALD 会导致运动轴突截断和分支，类似于 smn 变形斑马鱼的表型。Ncald 敲低还改善了秀丽隐杆线虫 SMA 模型和小鼠 SMA 模型中的运动神经元功能、轴突发育和 NMJ 缺陷。与对照相比，来自突变动物的细胞表现出内吞作用和突触小泡回收减少，这种缺陷可以通过敲低 Ncald 来弥补。