智力低下，常染色体显性遗传 6，伴有或不伴有癫痫发作; MRD6

MRD6 是一种常染色体显性神经发育障碍，其特征是精神运动发育迟缓和不同严重程度的智力障碍。其他特征可能包括癫痫、肌张力低下、异常运动（例如肌张力障碍）和自闭症特征。部分患者的脑部影像可能存在皮质发育结构畸形。表型变化很大，反映了一系列神经发育异常，从不伴癫痫发作的轻度智力障碍到脑病（Platzer 等人的总结，2017）。

▼ 临床特征

恩德勒等人（2010）报道了 2 个无血缘关系的德国男孩患有智力障碍，分别与 2 个不同的从头染色体易位 t（9;12）（p23;p13.1）和 t（10;12）（q21.1;p13.1）相关，12p13.1 中有一个共同断点，破坏了 GRIN2B 基因。第一个男孩有轻度至中度智力低下、行为异常和脑电图异常，而第二个男孩则有更复杂的表型，包括严重智力低下、行为和脑电图异常、眼科表现、后鼻孔闭锁、隐睾和扁平足。两人都没有明显的癫痫发作。恩德勒等人（2010）还报道了 4 名无亲属关系的欧洲血统患者，患有非综合征性轻度至中度智力低下。其中一名患者的脑电图也有不规则的缓慢心律失常，但没有出现癫痫发作。

莱姆克等人（2014）报道了一名通过体外受精受孕的 10.5 岁女孩，她在儿童早期表现出精神运动发育迟缓和轻度智力障碍。9岁时，她出现局灶性认知障碍性癫痫发作，伴有偶尔的双侧惊厥性癫痫发作和癫痫持续状态，伴有发作后麻痹。

普拉泽等人（2017）鉴定了 48 名患有新发 GRIN2B 变异的个体，并审查了从文献中收集的另外 43 名患有新发 GRIN2B 变异的患者。这些患者是通过多项针对神经发育障碍的研究机构确定的。91 名患者中有 86 名的变异被归类为推定致病；所有 86 名患者均患有发育迟缓、智力障碍（ID）和/或自闭症谱系障碍（ASD）。可获得 58 名患者的详细临床数据。大多数（60%）患有严重 ID，25% 患有中度 ID，15% 患有轻度 ID；28%的患者患有自闭症谱系障碍（ASD）。大约一半（52%）的患者癫痫发作的发病年龄不同（出生至 9 岁）、频率不同，癫痫发作类型也不同。脑电图模式包括高度节律失常和局灶性、多灶性、和/或全身性癫痫样活动。对 22 名患者的随访数据显示，约一半患者在使用传统抗癫痫药物后不再出现癫痫发作，而一半患者对治疗无效。其他特征包括肌张力低下（53%），导致 5 名患者进行管饲，痉挛（24%），异常肌张力障碍、运动障碍或舞蹈样运动（10%），小头畸形（19%）和皮质视力障碍（7%）。神经影像显示 44 名患者中有 6 名（14%）存在皮质发育畸形：异常包括多小脑回、脑回和脑沟异常、胼胝体发育不良和海马发育不良。4名患者患有脑萎缩。其他特征包括肌张力低下（53%），导致 5 名患者进行管饲，痉挛（24%），异常肌张力障碍、运动障碍或舞蹈样运动（10%），小头畸形（19%）和皮质视力障碍（7%）。神经影像显示 44 名患者中有 6 名（14%）存在皮质发育畸形：异常包括多小脑回、脑回和脑沟异常、胼胝体发育不良和海马发育不良。4名患者患有脑萎缩。其他特征包括肌张力低下（53%），导致 5 名患者进行管饲，痉挛（24%），异常肌张力障碍、运动障碍或舞蹈样运动（10%），小头畸形（19%）和皮质视力障碍（7%）。神经影像显示 44 名患者中有 6 名（14%）存在皮质发育畸形：异常包括多小脑回、脑回和脑沟异常、胼胝体发育不良和海马发育不良。4名患者患有脑萎缩。和海马发育不良。4名患者患有脑萎缩。和海马发育不良。4名患者患有脑萎缩。

▼ 分子遗传学

Endele 等人在 468 名精神发育迟滞患者中发现了 4 名（2010）在 GRIN2B 基因（138252.0001-138252.0004）中鉴定出 4 个不同的从头杂合突变。

O'Roak 等人对 2,446 名自闭症谱系障碍先证者的 44 个候选基因进行了测序（2012）鉴定出 4 名个体的 GRIN2B 基因存在新生突变。这些突变包括移码、错义、剪接位点和无义突变（138252.0005-138252.0008）。

Lemke 等人在一名患有全身性发育迟缓的儿童（患者 3）中，在 9 岁零 9 个月时出现癫痫发作（2014）鉴定了 GRIN2B 基因中的杂合从头错义突变（R540H; 138252.0012）。体外功能表达研究显示出功能获得效应。莱姆克等人（2014）指出，Epi4K 联盟和癫痫表型组/基因组计划（2013）在一名发育迟缓、智力障碍和儿童期癫痫患者的细胞外谷氨酸结合域中发现了从头杂合的错义 GRIN2B 突变（C461F）。C461F 变异是通过对 264 名癫痫性脑病先证者进行外显子组测序发现的；没有对该变体进行功能研究。

Platzer 等人在一个由 86 名 MRD6 或 DEE27 患者组成的大型队列中（2017）鉴定了 GRIN2B 基因中的从头杂合错义或截短突变；鉴定出多种突变，包括几种复发突变。一些错义突变的体外功能表达研究表明，它们导致通道功能改变。一些（例如，S541R、V558I 和 I655F）增加了谷氨酸 EC（50）值，表明需要更高浓度的谷氨酸来激活受体，这与功能丧失或单倍体不足相一致。其他错义突变（例如，S810R、M818T 和 A819T）增加了谷氨酸和甘氨酸的效力，表明潜在的功能获得效应和可能的兴奋毒性。大多数，但不是全部，错义突变聚集在配体结合位点或跨膜结构域内或附近。尽管截短突变与轻度或中度 ID 与重度 ID 之间存在关联，但错义突变与截短突变与癫痫发作之间没有相关性。体外研究表明，NMDAR 拮抗剂美金刚可以减少某些功能获得性突变的膜过度活跃，但美金刚治疗患者并不能降低癫痫发作频率。Platzer 等人结合了 10,000 多名神经发育障碍和/或癫痫患者的多个队列的结果，这些患者通过基因组测序或全外显子组测序进行了遗传分析（2017）估计 GRIN2B 突变的频率为 0.2%。尽管截短突变与轻度或中度 ID 与重度 ID 之间存在关联，但错义突变与截短突变与癫痫发作之间没有相关性。体外研究表明，NMDAR 拮抗剂美金刚可以减少某些功能获得性突变的膜过度活跃，但美金刚治疗患者并不能降低癫痫发作频率。Platzer 等人结合了 10,000 多名神经发育障碍和/或癫痫患者的多个队列的结果，这些患者通过基因组测序或全外显子组测序进行了遗传分析（2017）估计 GRIN2B 突变的频率为 0.2%。尽管截短突变与轻度或中度 ID 与重度 ID 之间存在关联，但错义突变与截短突变与癫痫发作之间没有相关性。体外研究表明，NMDAR 拮抗剂美金刚可以减少某些功能获得性突变的膜过度活跃，但美金刚治疗患者并不能降低癫痫发作频率。Platzer 等人结合了 10,000 多名神经发育障碍和/或癫痫患者的多个队列的结果，这些患者通过基因组测序或全外显子组测序进行了遗传分析（2017）估计 GRIN2B 突变的频率为 0.2%。尽管截短突变与轻度或中度 ID 与重度 ID 之间存在关联。体外研究表明，NMDAR 拮抗剂美金刚可以减少某些功能获得性突变的膜过度活跃，但美金刚治疗患者并不能降低癫痫发作频率。Platzer 等人结合了 10,000 多名神经发育障碍和/或癫痫患者的多个队列的结果，这些患者通过基因组测序或全外显子组测序进行了遗传分析（2017）估计 GRIN2B 突变的频率为 0.2%。尽管截短突变与轻度或中度 ID 与重度 ID 之间存在关联。体外研究表明，NMDAR 拮抗剂美金刚可以减少某些功能获得性突变的膜过度活跃，但美金刚治疗患者并不能降低癫痫发作频率。Platzer 等人结合了 10,000 多名神经发育障碍和/或癫痫患者的多个队列的结果，这些患者通过基因组测序或全外显子组测序进行了遗传分析（2017）估计 GRIN2B 突变的频率为 0.2%。Platzer 等人结合了 10,000 多名神经发育障碍和/或癫痫患者的多个队列的结果，这些患者通过基因组测序或全外显子组测序进行了遗传分析（2017）估计 GRIN2B 突变的频率为 0.2%。Platzer 等人结合了 10,000 多名神经发育障碍和/或癫痫患者的多个队列的结果，这些患者通过基因组测序或全外显子组测序进行了遗传分析（2017）估计 GRIN2B 突变的频率为 0.2%。

Adams 等人在一名患有严重神经系统和发育迟缓的 6 岁女孩中，她的父母均为德系犹太人，非近亲结婚（2014）鉴定了 GRIN2B 基因中的从头错义突变（E413G）的杂合性。此外，患者和她的姐姐都经历过多次与疾病或禁食相关的低血糖和乳酸性酸中毒（PCKDC；261680），被发现是 PCK1 基因错义突变的纯合子（I45T；614168.0001）。在姐姐中也检测到 RAI1 基因（607642）中的从头无义突变（W758X）杂合性，她的体征和症状与 Smith-Magenis 综合征（182290）一致。亚当斯等人（2014）的结论是，这个家族证明了复杂的医学疾病可以代表多种疾病的同时发生。