先天性去糖基化障碍 1; CDDG1
- 先天性去糖基化障碍；CDDG
- 先天性糖基化障碍，IV 型；CDG1V
▼ 描述
先天性去糖基化障碍 1（CDDG1） 是一种常染色体隐性遗传性多系统疾病，其特征为整体发育迟缓、肌张力低下、不随意运动异常、流泪或泪液产生不良。其他常见特征包括小头畸形、顽固性癫痫发作、眼球运动异常和肝功能障碍的证据。肝活检显示液泡中储存物质的细胞质积聚（Enns 等人，2014 年总结）。
先天性去糖基化障碍的遗传异质性
另请参见 CDDG2（619775），由 MAN2C2 基因（154580） 突变引起。
有关先天性糖基化疾病分类的讨论，请参阅 CDG1A（212065）。
▼ 临床特征
需要等人（2012） 和 Shashi（2013） 报道了一个男孩的表型与先天性糖基化障碍一致。表现为发育迟缓、肌张力低下、不自主运动、顽固性多灶性癫痫、肝功能异常、先天性无泪、周围神经病变、手脚小等。15 个月大时，他的运动发育出现退化。5岁时，他能够坐起来，伸手拿东西，并将它们从一只手转移到另一只手，但从未发展出语言能力。肝活检显示细胞质中存在无定形物质炎症变化的证据。尿寡糖异常，显示硫酸角质素、硫酸乙酰肝素、硫酸软骨素。脑部 MRI 显示血管周围空间明显，房周白质周围有神经胶质增生，髓鞘形成轻度延迟。
恩斯等人（2014） 报道了来自 5 个家庭的 7 名患有 CDDG 的患者。出生后最初几个月，全身发育迟缓和肌张力低下变得明显，随后出现异常的不自主运动。一个显着的特点是泪液产生能力差，随后出现角膜溃疡和疤痕。所有患者均出现脑电图异常，其中 4 名患者出现癫痫发作，通常为顽固性癫痫发作，包括凝视或肌阵挛性抽搐。其他特征包括小头畸形、便秘、反射低下、斜视、眼睛失用以及小手和小脚。实验室研究显示肝酶异常升高，部分患者甲胎蛋白升高。肝活检显示细胞质中液泡中储存物质的积累。脑部 MRI 往往显示脑室扩大和髓鞘形成延迟，
林等人（2017） 研究了 12 名年龄在 2 至 21 岁之间的个体，这些个体均已确认患有双等位基因致病性 NGLY1 突变，并确定了之前未报告的临床特征，包括视神经萎缩和视网膜色素变化/视锥细胞营养不良、骨龄延迟、关节过度活动以及低于预测的静息能量消耗。新的实验室发现包括接种疫苗后脑脊液总蛋白和白蛋白较低以及针对风疹和/或风疹的抗体滴度异常高。林等人（2017） 还证实并进一步量化了之前报道的研究结果，指出泪液产生减少、短暂性转氨炎、小脚、复杂的多动性运动障碍以及不同程度的整体发育迟缓和相对保留的社会化是最一致的特征。林等人（2017） 报告称，大多数个体患有低张面容，虽然大多数（12 人中的 10 人）足月出生时生长参数正常，但个体在童年中期后生长不良，体重影响大于身高。4 名最年长的受试者患有获得性小头畸形。所有 12 个人的脚总长均小于第 3 个百分位。所有 12 名受试者都至少有一些发育迟缓或智力障碍。七人有严重的智力障碍。两个智商低于平均水平的人言语流利。其余的都是非语言的，或者只使用单个词或短语。12 名患者中有 7 名出现癫痫发作。所有 12 人均患有多动性运动障碍，其特征为舞蹈样、手足徐动、肌张力障碍、肌阵挛、动作性震颤和运动障碍，这些症状在年轻人中更为严重。脑部核磁共振成像在临床上并不引人注目。对 11 人进行了神经传导研究，其中 8 人被发现患有轴突感觉运动性多发性神经病，6 人还存在其他脱髓鞘特征。
海杰斯等人（2019） 确定天冬氨糖胺是由 NGLY1 基因突变引起的 CDDG 的生物标志物。Haijes 等人在 4 名 CDDG1 患者的 7 个干血点中，与健康对照组的 125 个干血点和其他疾病患者的 238 个干血点进行了比较（2019） 确定天冬氨糖胺是唯一显着增加的化合物，其 Z 得分中位数为 4.8（范围为 3.8-8.5），而健康对照和其他疾病患者的干血斑中 Z 得分中位数为 -0.1（范围为 -2.1-4.0）。
潘尼曼等人（2020） 描述了 4 名患有中度至重度智力发育障碍、发育迟缓、肌张力低下和四肢锥体外系运动的患者。生化实验室研究显示线粒体功能障碍的证据，包括 2 名患者的血清乳酸水平轻度升高，1 名患者的血清丙氨酸升高，2 名患者的尿液 3-甲基戊二酸升高，以及 2 名患者的尿液乳酸升高。
▼ 诊断
霍尔等人（2018） 通过 MALDI-TOF 质谱分析尿液寡糖分析，发现 14 名 CDDG 患者尿液中 Neu5Ac1Hex1GlcNAc1-Asn（Asn-N） 水平升高。Hall 等人通过评估另外 250 个提交实验室测试的临床样本中的尿液寡糖（2018） 在一名 7 岁女孩的样本中发现了 Asn-N 升高，该女孩被发现与先前发现的 NGLY1 基因突变纯合。作者表示，这是第一例通过生化筛查方法诊断患有 CDDG 的患者。根据他们的研究，霍尔等人（2018）估计尿液中 Asn-N 定性升高对 CDDG 诊断的敏感性为 92.3%，特异性为 99.6%，阳性预测值为 96%，阴性预测值为 99.2%。
▼ 分子遗传学
通过全外显子组测序，Need 等人（2012） 在患有 CDDG1 的男孩中鉴定出 NGLY1 基因中的复合杂合突变：遗传自其母亲的外显子 12（610661.0001） 中的移码突变，以及遗传自其父亲的外显子 8（R401X; 610661.0002） 中的无义突变。需要等人（2012） 比较了从患者、其父母和 3 名对照者血液中提取的白细胞中 NGLY1 蛋白的表达。与对照组相比，父母双方的表达均减少，并且患者的 NGLY1 水平几乎无法辨别。
恩斯等人（2014） 在来自 3 个 CDDG1 家族的 5 名患者中发现了纯合 R401X 突变。所有患者都是白人和欧洲血统，这表明存在创始人突变的可能性。另外两名患者被发现携带双等位基因 NGLY1 突变（610661.0003-610661.0005）。
林等人（2017） 报道了来自 10 个家族的 12 名患有 CDDG1 的个体，其 NGLY1 基因存在双等位基因突变。鉴定出 13 个突变：5 个错义、5 个无义、2 个剪接位点和 1 个移码。R401X 是最常见的突变，发生在 7 个等位基因中。
通过全外显子组测序，Panneman 等人（2020） 在 4 名 CDDG1 患者中鉴定出 NGYL1 基因（610661.0002; 610661.0006-610661.0008） 的纯合或复合杂合突变。在患者成纤维细胞和肌肉组织中发现了线粒体功能障碍的证据。与对照组相比，患者 2 和 4 中的成纤维细胞线粒体更小且分支更少，并且与对照组相比，患者 4 的成纤维细胞中的最大呼吸和基础呼吸减少。对所有 4 名患者肌肉组织的生化评估显示，丙酮酸和苹果酸氧化导致线粒体 ATP 产生减少。
▼ 发病机制
Freeze（2013） 在一篇综述中指出，NGLY1 缺陷代表了第一种描述的先天性去糖基化障碍。酶缺乏预计会导致 N-糖基化蛋白在细胞质中积累，并可能导致 ER 应激。细胞质中未降解物质的积累可能会产生额外的毒性作用。
