B 细胞 CLL/淋巴瘤 2; BCL2
- 癌基因 B 细胞白血病 2
此条目中代表的其他实体：
- 白血病/淋巴瘤，B 细胞，2，包括
HGNC 批准的基因符号：BCL2
细胞遗传学位置：18q21.33 基因组坐标（GRCh38）：18:63,123,345-63,320,279（来自 NCBI）
▼ 克隆与表达
来自Pegoraro 等人研究的细胞系。Tsujimoto 等人(1984)显示了 t(8;14) 和 t(14;18) 易位，这分别是伯基特淋巴瘤（参见113970）和滤泡性淋巴瘤（参见613024 ）的特征(1984)衍生了一个特异于 t(14;18) 易位的 DNA 克隆。该探针在具有 t(14;18) 染色体易位的白血病细胞和滤泡性淋巴瘤细胞中检测到同源 DNA 片段的重排，但在其他肿瘤细胞或正常 B 或 T 细胞中未检测到。辻本等人(1984)得出的结论是，探针鉴定了染色体 18q21 上的BCL2基因，该基因与已知的癌基因无关，但可能在具有这种易位的 B 细胞肿瘤的发病机制中发挥重要作用。
来自人类常见的急性淋巴细胞白血病细胞系，Cleary 等人(1986)克隆了BCL2的 cDNA 。通过核苷酸序列分析，他们表明 6 kb BCL2 mRNA 可能编码与预测的 Epstein-Barr 病毒蛋白同源的 26 kD 蛋白。
Tsujimoto 和 Croce (1986)确定BCL2的第一个外显子被转录成 3.5 kb mRNA。该外显子包含剪接供体信号，以便BCL2 mRNA 剪接至第二个外显子以产生 5.5 kb 和 8.5 kb mRNA。5.5 kb 和 3.5 kb mRNA 分别编码BCL2 α 和 β 蛋白，除了 C 端部分外，它们是相同的。
辻本等人(1985)发现他们最特异的探针在严格条件下与仓鼠和小鼠的细胞 DNA 杂交，表明至少部分BCL2基因在哺乳动物物种中是保守的，许多细胞癌基因也是如此。内格里尼等人(1987)在人类中克隆了与BCL2同源的鼠基因。
BRAG1：一个虚假的“ BCL2相关”基因
达斯等人(1996)报道了从人类神经胶质瘤中分离出一种新型Bcl2相关 cDNA 并进行分子表征。他们将基因 BRAG1 命名为“脑相关凋亡基因”。它们的基因与BCL2基因家族表现出广泛的同源性。该基因在正常大脑中以 4.5 kb 转录本表达，在人类神经胶质瘤中以 1.8 kb 转录本表达，这向作者表明它可能在这些肿瘤中重新排列。BRAG1基因的开放阅读框编码31 kD的蛋白质。Das 等人使用细菌表达载体(1996)产生的 BRAG1 蛋白被发现与BCL2单克隆抗体发生交叉反应，进一步表明与BCL2 的结构和免疫学相似性。在勘误表中，作者得出的结论是，所涉及的基因实际上来自大肠杆菌的基因组，并且作为 cDNA 文库中的污染物出现。
▼ 基因功能
颜等人(1988)在几乎所有滤泡性淋巴瘤的肿瘤细胞中发现免疫反应性BCL2蛋白，而在受非肿瘤过程影响的滤泡或正常淋巴组织中未检测到 BCL2蛋白。
通过免疫定位研究，Hockenbery 等人(1990)证明BCL2是一种完整的线粒体内膜蛋白，相对分子质量为25,000。BCL2的过度表达可阻止前 B 淋巴细胞细胞系的凋亡。因此，BCL2在原癌基因中是独一无二的，它位于线粒体中，干扰程序性细胞死亡，而不依赖于促进细胞分裂。
王等人(1996)表明BCL2可以将蛋白激酶 RAF1 ( 164760 ) 靶向线粒体。活性 RAF1 改善了BCL2介导的细胞凋亡抵抗力。
沃克斯等人(1988)通过将BCL2 cDNA引入骨髓细胞来确定BCL2基因的生物学效应。他们发现BCL2与MYC合作促进B细胞前体的增殖，其中一些具有致瘤性。里德等人(1988)还通过基因转移证明了BCL2的致癌潜力。
Tsujimoto (1989)使用用BCL2序列转染并由猿猴病毒 40 启动子和增强子驱动的Epstein-Barr 病毒感染的人淋巴母细胞 B 细胞系来证明BCL2蛋白的过量产生导致明显的细胞生长优势。努涅斯等人(1989)证明了BCL2在 B 细胞生长和 B 细胞肿瘤形成中的原癌基因作用。ERV1 与BCL2分开（Croce，1989）。
Williams (1991)回顾了BCL2通过细胞凋亡（程序性细胞死亡）抑制细胞损失而不是刺激细胞生成来发挥作用的证据。（细胞凋亡一词源自古希腊语，意思是“树叶脱落”。）Fesus 等人(1991)回顾了细胞凋亡的分子机制。
雅各布森等人(1993)表明BCL2保护细胞免于凋亡的作用不是通过改变线粒体功能；他们发现，缺乏线粒体DNA的人类突变细胞系仍然可以通过细胞凋亡诱导死亡，并且可以通过BCL2的过度表达来保护它们免于细胞凋亡。米盖利等人(1994) 对正常人、老年人和患有神经退行性疾病的人的大脑和脊髓尸检标本中的BCL2蛋白表达进行了光学显微镜免疫组织化学分析。BCL2在神经元、神经胶质细胞和血管细胞的脂褐质和自噬液泡中大量富集。Deng 和 Podack (1993)表明BCL2基因的转录因白细胞介素 2 (IL2; 147680 ) 剥夺而下调，并因 IL2 添加而上调。研究发现，在缺乏 IL2 的情况下， BCL2表达失调可以延长细胞毒性 T 细胞系 CTLL2 细胞的存活时间。Hengartner 和 Horvitz (1994)提出证据表明，秀丽隐杆线虫中称为 ced-9 的细胞存活基因是BCL2的同源物；因此，程序性细胞死亡的分子机制从线虫到哺乳动物都是保守的。
努涅斯等人(1991)报道这种原癌基因维持免疫反应性。过量产生Bcl2的转基因小鼠表现出免疫球蛋白分泌细胞的长期持续性和记忆 B 细胞的延长寿命。通过对转基因小鼠的研究，Sentman 等人。（1991）和斯特拉瑟等人(1991)得出结论，BCL2表达的调节是“正常淋巴细胞生死的决定因素”。
Korsmeyer (1992)在一篇综述中指出， BCL2失调的影响表明它不符合 I 类（细胞生长和增殖促进剂）或 II 类（肿瘤抑制）癌基因的资格。而 PML 基因 ( 102578 ) 和视黄酸受体-α 基因 ( 180240 ) 融合的产物以及 BCR ( 151410 ) 和 ABL ( 189980 )融合的产物代表对发病机制、破坏有贡献的两个基因的扰动仅BCL2基因座正常表达的下降似乎就促进了淋巴瘤的发展（Frankel，1993）。
吉等人(1996)检查了具有 t(14;18) 易位的 DHL-4 细胞系中正常和易位BCL2等位基因的启动子活性。他们证明cAMP 反应结合蛋白（CREB；123810 ）与易位等位基因的BCL2 5-prime 侧翼区域中的cAMP 反应元件（CRE）结合。在正常的BCL2等位基因中，对该 CRE 位点的访问被阻止。他们得出的结论是，易位的BCL2等位基因的 CRE 位点在 t(14;18) 淋巴瘤中充当正调控位点。
为了研究人黄体中细胞凋亡与BCL2 /BAX( 600040 )系统的关系， Sugino等人(2000)检查了月经周期和妊娠早期黄体中细胞凋亡的频率以及BCL2和 BAX 的表达。免疫组织化学显示BCL2在黄体中期和妊娠早期的黄体细胞中表达，但在退化黄体中不表达。相比之下，在退行的黄体中观察到 BAX 免疫染色，但在黄体中期或妊娠早期未观察到。月经周期期间黄体中的BCL2 mRNA 水平在黄体中期最高，在黄体退行期最低。妊娠早期黄体中BCL2 mRNA水平显着高于黄体中期。相比之下，BAX mRNA 水平在退化黄体中最高，而在妊娠早期黄体中明显较低。当黄体中期的黄体与CG一起孵育时（参见118850 ），CG显着增加了BCL2的mRNA和蛋白水平，并显着降低了BAX的mRNA和蛋白水平。杉野等人(2000)得出结论，BCL2和BAX可能通过控制细胞凋亡率在调节人黄体寿命方面发挥重要作用。
李等人(2001)发现 Fuchs 营养不良 (参见136800 )角膜的基质中 BAX 及其 mRNA 水平增加，但内皮中没有增加。接触喜树碱（一种已知可在体外诱导细胞凋亡的 DNA 合成抑制剂）后，患者的角膜细胞产生的 BAX 水平升高， BCL2水平降低，与正常角膜细胞的反应明显不同。作者得出的结论是，他们的结果表明福克斯营养不良症中细胞凋亡调节存在与疾病相关的紊乱。他们提出过度细胞凋亡可能是福克斯营养不良发病机制的重要机制。
瓦斯基沃等人(2001)研究了人类胎儿（13 至 40 周）和成人卵巢细胞凋亡的程度和定位。他们还研究了凋亡调节蛋白BCL2和 BAX的表达。仅在最小的胎儿卵巢（第 13 至 14 周）中观察到BCL2的表达，而 BAX 在整个胎儿时期都存在于卵巢中。在成年卵巢中，次级卵泡和窦卵泡的颗粒细胞检测到凋亡，并且BCL2和BAX从初级卵泡开始表达。在整个胎儿和成人生命中，卵泡均发现细胞凋亡。在胎儿发育期间，细胞凋亡主要集中于初级卵母细胞，在第 14 周至第 28 周期间最高，此后到足月时逐渐减少。
麦吉尔等人(2002)进行了微阵列研究，以确定原代人黑素细胞中MITF ( 156845 ) 依赖性 KIT ( 164920 ) 转录靶点。已确定的靶标之一是BCL2，其种系缺失导致黑素细胞损失，并在小鼠中表现出与 Mitf 的表型协同作用。MITF 对BCL2的调节在黑色素细胞和黑色素瘤细胞中通过BCL2启动子的染色质免疫沉淀得到验证。研究发现 MITF 可调节破骨细胞中的BCL2，并且 Mitf mi/mi 和Bcl2 -/- 小鼠均表现出严重的骨硬化症。黑色素细胞或黑色素瘤中 MITF 的破坏引发了严重的细胞凋亡，易于通过BCL2过表达来挽救。临床上，原发性人黑色素瘤表达微阵列揭示了 MITF 和BCL2的紧密最近邻连锁。这种联系有助于解释 MITF 和BCL2在黑色素细胞谱系中的重要作用以及众所周知的黑色素瘤治疗耐药性。
马斯登等人(2002)确定BCL2控制的细胞死亡途径不需要 caspase-9 ( 602234 ) 或其激活剂 APAF1 ( 602233 )。他们的证据表明，两者都不是造血稳态所必需的（BCL2家族在造血稳态中起主要作用），具有自身反应性的胸腺细胞的删除取决于 BIM ( 603827 )，而不取决于 APAF1。因为 APAF1 或 caspase-9 的缺失最多会稍微延迟细胞凋亡，Marsden 等人(2002)得出结论，凋亡体不是细胞凋亡的重要触发因素，而是放大 caspase 级联的机器。他们发现BCL2过度表达会增加小鼠的淋巴细胞数量并抑制许多细胞凋亡刺激，但 APAF1 和 caspase-9 的缺失却不会。在缺乏 APAF1 或 caspase-9 的细胞中，Caspase 活性仍然可辨别，而有效的 caspase 拮抗剂既能抑制细胞凋亡，又能延缓细胞色素 c ( 123970 ) 的释放。马斯登等人(2002)得出结论，BCL2独立于细胞色素 c/APAF1/caspase-9 凋亡体调节 caspase 激活程序，这似乎是放大而不是启动 caspase 级联。
林等人(2004)表明BCL2与核受体 NUR77 (NR4A1; 139139 ) 相互作用，这是许多抗肿瘤药物诱导癌细胞凋亡所必需的。这种相互作用由BCL2的 N 末端环区域介导，并且是 NUR77 线粒体定位和细胞凋亡所必需的。NUR77 结合诱导BCL2构象变化，暴露其 BH3 结构域，导致BCL2从保护者转变为杀手。这些发现将 NUR77 与BCL2凋亡机制结合起来，并证明BCL2可以表现出相反的表型，这是由与 NUR77 等蛋白质相互作用诱导的。
Lossos 等人使用基因表达特征的微阵列分析(2004)研究了弥漫性大 B 细胞淋巴瘤 (DLBCL；参见605027 )的预后预测。在单变量分析中，基因根据其预测生存的能力进行排序。较长总生存期的最强预测因子是 LMO2 ( 180385 )、BCL6 ( 109565 ) 和 FN1 ( 135600 )，较短总生存期的最强预测因子是 CCND2 ( 123833 )、SCYA3 ( 182283 ) 和BCL2。洛索斯等人(2004)开发了一个基于这 6 个基因表达的多变量模型，并在 2 个独立的微阵列数据集中验证了该模型。该模型独立于国际预后指数，并增强了其预测能力。
西村等人(2005)使用黑色素细胞标记的转基因小鼠和衰老的人类毛囊证明头发变白是由于黑色素细胞干细胞的自我维护缺陷引起的。BCL2缺陷会显着加速这一过程，导致黑素细胞干细胞在进入休眠状态时的微环境中选择性凋亡，但不会导致分化的黑素细胞凋亡。此外，黑素细胞干细胞的生理衰老与微环境内的异位色素沉着或分化有关，黑素细胞主转录调节因子 MITF 的突变加速了这一过程 ( 156845 )。
西米诺等人(2005)确定 microRNA 的前 9 个核苷酸 miR15A ( 609703 ) 和 miR16-1 ( 609704 ) 与BCL2 cDNA中心区域的碱基互补。通过 miRNA 微阵列芯片和 Western blot 分析 4 个正常个体的 CD5 ( 153340 ) 阳性淋巴细胞，他们发现高水平的 miRNA 和低水平的BCL2蛋白，而检查的 26 个 CLL ( 151400 ) 样本中大多数表达低水平的 miR15A miR16-1 水平和高BCL2蛋白水平。任一 miRNA 的过度表达不会影响BCL2 mRNA 的稳定性，而是在转录后水平 调节BCL2表达，并且巨核细胞白血病细胞中 miR15A 或 miR16-1 的过度表达可诱导细胞凋亡。
朗等人(2005)在BCL2基因中外显子 2 和内含子 2 连接处附近的 DNase I 超敏位点中鉴定出 3 个 BMYB ( 601415 ) 结合位点。反义 BMYB 下调BCL2并导致表达BCL2的B 细胞系凋亡。
德尔·盖佐·摩尔等人(2007)描述了一种使用 BH3 肽来预测肿瘤维持对抗凋亡蛋白的依赖的新测定法。他们将这种测定称为 BH3 分析，准确预测了原发性慢性淋巴细胞白血病 (CLL) 细胞对BCL2拮抗剂的敏感性，并将骨髓瘤细胞系中的 MCL1 ( 159552 ) 与BCL2依赖性区分开来。CLL 中对BCL2拮抗剂的敏感性是由于BCL2需要隔离促凋亡蛋白 BIM。BCL2拮抗剂将BIM从BCL2的BH3结合口袋中取代，使BIM能够激活BAX，从而导致死亡程序的激活。
霍耶-汉森等人(2007)表明哺乳动物细胞中Ca(2+)诱导的自噬利用了包括CAMKK2、AMPK(PRKAA2；600497 )和mTOR(FRAP1；601231 )的信号传导途径。Ca(2+) 诱导的自噬可被BCL2抑制，但仅当BCL2定位于内质网时才有效。
BCL2与 BECN1 ( 604378 )的结合会降低 BECN1 诱导自噬的能力。切霍姆斯卡等人(2009)将BCL2靶向线粒体或内质网 (ER)，并通过化学刺激或 TNF 诱导细胞凋亡 ( 191160 )。使用免疫荧光和电子显微镜以及免疫沉淀分析，他们发现BCL2与BECN1共表达通常会导致BECN1，但不会导致缺乏BCL2结合域的BECN1跟随BCL2到达适当的细胞器。无论BCL2浓度、位置或凋亡刺激如何，BECN1 与BCL2的结合不会改变细胞凋亡。通过对小鼠 Atg5 ( 604261 ) -/- 细胞的分析，排除了 Becn1 诱导的自噬介导的存活机制。切霍姆斯卡等人(2009)的结论是，尽管 BECN1 含有典型的促凋亡蛋白的仅 BH3 基序，但它作为BCL2抗凋亡功能的调节剂几乎没有作用或没有作用。
佩德里尼等人(2010)表明突变体 SOD1 ( 147450 ) 的毒性依赖于其与BCL2 的脊髓线粒体特异性相互作用。突变体 SOD1 诱导形态变化并损害线粒体膜完整性，导致细胞色素 c 仅在BCL2存在的情况下释放。在具有 SOD1 突变的细胞以及小鼠和人类脊髓匀浆中，与突变型 SOD1 的结合引发了BCL2 的构象变化，导致其 BH3 结构域暴露。携带无毒（无活性）BH3 结构域的诱变BCL2无法支持突变 SOD1 介导的线粒体毒性。
秦等人(2011)发现人脐静脉内皮细胞(HUVEC)中氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)诱导MIR365伴随着细胞凋亡的诱导和BCL2表达的降低。生物信息分析将BCL2确定为潜在的 MIR365 靶标。用 MIR365 抑制剂转染 HUVEC 会剂量依赖性地减弱 ox-LDL 对BCL2 mRNA 和蛋白表达的抑制作用，并减少细胞对 ox-LDL 的凋亡反应。
丰塞卡-佩雷拉等人(2014)表明神经营养因子受体 RET ( 164761 ) 驱动造血干细胞 (HSC) 存活、扩增和功能。引人注目的是，RET 信号为 HSC 提供关键的BCL2和 BCL2L1 ( 600039 ) 存活线索，位于 p38 MAP 激酶 (MAPK14；600289 ) 和 CREB ( 123810 ) 激活的下游。因此，RET下游靶标BCL2或BCL2L1的强制表达足以恢复体内RET缺失祖细胞的活性。RET 的激活可提高 HSC 的存活、扩增和体内移植效率。神经营养因子也改善了人脐带血祖细胞的扩增和移植，为RET激动剂在人HSC移植中的探索开辟了道路。丰塞卡-佩雷拉等人(2014)的结论是，他们的工作表明神经营养因子是 HSC 微环境的新成分，揭示造血干细胞和神经元受到相似信号的调节。
BCL2抑制腺嘌呤核苷酸通过线粒体外膜的流入 ( Cang et al., 2015 )，并且可以充当抗凋亡癌基因。BCL2的上调（如 t(14;18) 易位）可通过抑制细胞凋亡而产生 B 细胞淋巴瘤。由于BCL2通过其 BH3 结合域与其他蛋白质相互作用，因此人们对鉴定 BH3 模拟物产生了兴趣，其中一些模拟物已在临床试验中得到鉴定和测试。其中一种药物 Venetoclax 或 ABT-199 在一项针对复发性慢性淋巴细胞白血病患者的试验中报告有 79% 的缓解率（Roberts 等，2016）。
▼ 基因结构
Tsujimoto 和 Croce (1986)表明BCL2基因至少由 2 个外显子组成。
西尔弗曼等人(1990)分离出 2 个 YAC，每个 YAC 包含 3 外显子BCL2基因的一部分，并且重叠 60 kb。他们试图利用酵母的高重组频率来诱导两个克隆之间的物理重组。对所得四分体的分析揭示了含有 800 kb 的单一重组 YAC 的孢子。进一步分析表明，该重组YAC包含约230 kb的完整BCL2基因，没有明显的重排或缺失。
内格里尼等人(1987)确定小鼠Bcl2基因由 2 个相距超过 15 kb 的外显子组成。
▼ 测绘
BCL2基因定位于染色体 18q21（Tsujimoto 等，1984 ）。
内格里尼等人。Mock 等(1987)将小鼠Bcl2基因定位到 1 号染色体(1988)证明了与小鼠 1 号染色体上标记的联系，并得出结论，Bcl2是该物种肾素基因座的着丝粒。
▼ 细胞遗传学
Pegoraro 等人来自一名患有急性淋巴细胞白血病的年轻男性(1984)建立了一个显示 8;14 和 14;18 易位的细胞系，这分别是伯基特淋巴瘤和滤泡性淋巴瘤的特征。该细胞系为 Epstein-Barr 病毒抗原阴性，与 B 细胞特异性单克隆抗体发生反应，并含有重排和轻链基因，但不表达免疫球蛋白。14q+ 染色体之一的 J(H) 片段之一与 8 号染色体的片段重新排列，其中 MYC 基因 ( 190080 ) 所在；另一条 14q+ 染色体与 18 号染色体的一段重新排列，其中有一个被他们称为BCL2的假定癌基因。18 号染色体的断点位于 q21。易位的 MYC 基因处于种系构型，距离染色体断点超过 14 kb。
哈卢斯卡等人(1987)讨论了 B 细胞和 T 细胞肿瘤中染色体易位机制的一般假设。他们认为这是对正常易位过程的扭曲。特别是在 B 细胞慢性淋巴细胞白血病中，似乎涉及免疫球蛋白 V(D)J 重组酶。IgH 的 14q32 处存在一个由 11q13、18q21 和 8q24 处的七聚体-九聚体序列模拟的共有序列。细胞生长因子 BCL1、 BCL2和 MYC 分别位于这些区域。
佩戈拉罗等人(1984)假设恶性过程有两个步骤。首先，14;18易位发生在激活的B细胞中，涉及14q32上排除的重链等位基因和18号染色体上的BCL2基因，使重链增强子靠近BCL2基因。BCL2的组成型表达导致 t(14;18) 细胞的克隆扩增和相对低度的恶性肿瘤。其次，在 B 细胞的恶性克隆中，发生了 t(8;14) 易位，通过激活 MYC 导致高度恶性肿瘤。穆夫蒂等人(1983)报道在一例急性白血病病例中存在相同类型的双重易位。
来自Pegoraro 等人研究的细胞系(1984)，辻本等人(1984)衍生出一个对 18 号染色体具有特异性的 DNA 克隆，其侧翼是 14 号染色体上免疫球蛋白重链基因座 ( 147100 ) 的重链连接 (J) 区域——因此，它源自染色体上的断点18 参与了 t(14;18)(q32;q21) 的创建。该探针在具有 t(14;18) 染色体易位的白血病细胞和滤泡性淋巴瘤细胞中检测到同源 DNA 片段的重排，但在其他肿瘤细胞或正常 B 或 T 细胞中未检测到。这些工作人员得出的结论是，该探针识别出BCL2，这是 18q21 上的一个基因位点，与已知的癌基因无关，但可能在具有这种易位的 B 细胞肿瘤的发病机制中发挥重要作用。
巴赫希等人(1985)还在 4 个案例中克隆了 t(14;18) 的断点。断点聚集在 18 号染色体上的 4.3 kb 区域内。14 号染色体上的断点使 Ig 增强子区域靠近 18q21 上新识别的转录单位。由于已知没有任何癌基因映射到 18q21，因此克隆该元件可能提供表征新转化基因的机会。
辻本等人(1985)表明，在 t(14;18) 易位情况下，18 号染色体上约 60% 的断点紧密聚集在 BCL2 基因的 3 素数非编码区域，约 10% 聚集在 3 素数区域BCL2基因。Tsujimoto 等人利用BCL2基因第一个外显子探针对一组滤泡性淋巴瘤 DNA 进行了分析(1987)表明DNA重排也可能发生在所涉及的BCL2基因的5-prime处。
克利里等人(1986)确定大多数 14;18 易位断点聚集在 5.4-kb 外显子的狭窄区域内，该外显子包含BCL2 mRNA 的长 3-prime 非翻译区域。由于易位，产生了杂合的BCL2 /免疫球蛋白重链转录物，其由与“断头”免疫球蛋白重链 mRNA 融合的BCL2 mRNA的 5-prime 一半组成。核苷酸序列分析证实杂合转录物继续编码正常的BCL2蛋白。巴赫希等人(1987)得出结论，免疫球蛋白重组酶在 18 号染色体断裂中不起任何作用。相反，在两个染色体接合处都发现了 18 号染色体序列的直接重复，这是自然发生的交错双链 DNA 断裂修复的典型现象。t(14;18) 中的易位发生在 B 细胞中，是重链基因簇重排第一步中的非法重组，即 D(H) 与 J(H) 融合的步骤 - 参见146910和147010。
通过对非霍奇金淋巴瘤病例进行 Southern 印迹分析，Aisenberg 等人(1988)发现BCL2基因频繁重排。
DiCroce 和 Krontiris (1995)观察到大多数涉及BCL2的易位都非常狭窄地靶向 3 个断点簇，这些断点簇均匀分布在基因末端外显子的 100 bp 区域上。该主要断点区域 (MBR) 的直接上游边界是正义链和反义链上单链 DNA (ssDNA) 结合蛋白的特异性识别位点。MBR 的下游侧翼是解旋酶结合位点。DiCroce 和 Krontiris (1995)证明，解旋酶和 ssDNA 结合蛋白在细胞周期中显示出结合活性的相互变化。解旋酶在 G1 期和早期 S 期最活跃；ssDNA 结合蛋白在 S 后期和 G2/M 期最活跃。解旋酶结合复合物的一种成分是 Ku 抗原 ( 152690 )。因此，作者表明，具有解旋酶活性的蛋白质参与双链断裂修复、V(D)J 重组以及潜在的细胞周期调节，其目标是 BCL2 MBR。
拉加万等人(2004)重现了在人类细胞中繁殖的附加体上 14;18 号染色体易位过程的关键特征。RAG 复合物由 RAG1 ( 179615 ) 和 RAG2 ( 179616 ) 蛋白组成，是 V、D 或 J 片段 DNA 切割的正常酶。它在体外和体内以反映染色体易位模式的方式对BCL2主要断点区域进行切口，该区域仅限于 150 bp 片段。然而，BCL2主要断点区域不是V(D)J重组信号；相反，它假定人类细胞染色体中 20% 至 30% 的等位基因具有非 B 型 DNA 结构。纯化的 DNA 假设该结构包含稳定的单链区域，与患者的易位区域非常对应。拉加万等人(2004)得出结论，人类基因组中稳定的非 B-DNA 结构似乎是BCL2主要断点区域脆弱的基础，并且 RAG 复合物能够切割该结构。
▼ 动物模型
中山等人(1994)报道了通过将含有 1 个突变bcl2等位基因的克隆注射到 C57BL/6 囊胚中以产生嵌合小鼠而产生的BCL2缺陷小鼠的研究结果。该突变纯合的动物体型较小，但仍能存活，尽管其中约一半在 6 周龄时死亡。正如之前针对体细胞bcl2基因靶向小鼠所显示的，出生后几周内淋巴细胞数量显着减少，而其他造血谱系不受影响。在淋巴细胞中，CD8+T细胞消失最快，其次是CD4+T细胞，而B细胞受影响最小。然而，纯合缺陷淋巴细胞可以对各种刺激做出正常反应，包括抗 CD3、Con A、白细胞介素 2、脂多糖和抗 IgM 抗体。非淋巴器官的异常包括耳廓变小、4至5周龄时毛发颜色变灰以及肾小管出现多囊肾病样变化。这些结果表明，bcl2可能参与形态发生过程，其中上皮和间质之间的诱导相互作用很重要，例如在肾脏、毛囊和耳廓软骨膜中。令人惊讶的是，神经系统、肠道和皮肤在正常小鼠中表现出高水平的内源性bcl2表达，但这些器官却表现正常。
麦克唐纳等人(1989)发现带有模拟t(14;18) 易位的bcl2-免疫球蛋白小基因的转基因小鼠表现出多克隆滤泡增生，静息 B 细胞增加 4 倍。B 细胞的积累是因为细胞存活时间延长而不是增殖增加。
Sagot 等人将患有运动神经元疾病 (pmn) 的小鼠与过度表达Bcl2 的小鼠杂交(1995)证明通过恢复正常的体细胞大小和胆碱乙酰转移酶的表达来拯救面部运动神经元。然而，Bcl2过度表达并不能阻止有髓轴突的退化，也不能延长动物的寿命。
光感受器细胞凋亡在成人视网膜中很少发生，并且可以在遗传性和环境诱导的视网膜变性中触发。已知BCL2是神经元细胞存活的有效调节因子。陈等人(1996)创建了过度表达Bcl2 的转基因小鼠品系，以测试其提高光感受器存活率的能力。他们发现Bcl2增加了 3 种小鼠模型中的光感受器存活率：表达与光感受器快速退化相关的C 端截短形式视紫红质 ( 180380 ) 的转基因小鼠；具有无功能的rod-cGMP-磷酸二酯酶的纯合rd小鼠（参见180071）；和暴露于持续光照的白化小鼠。Bcl2增加了前 2 个小鼠模型中光感受器的存活率，并减少了白化小鼠持续光照的破坏作用。极高水平的Bcl2会在正常光感受器中诱导细胞凋亡。陈等人(1996)得出结论，Bcl2是视网膜变性中感光细胞死亡的重要调节因子。
马蒂努等人(1994)培育出转基因小鼠，其中神经元在神经元特异性烯醇化酶或磷酸甘油酸激酶启动子的控制下过度表达人类BCL2蛋白。这些转基因小鼠在自然发生的细胞死亡期间减少了神经元损失，导致神经系统肥大。面部核和视网膜神经节细胞层的神经元数量比对照动物多 40% 至 50%。此外，这些转基因小鼠比对照小鼠对大脑中动脉闭塞引起的缺血性损伤具有更强的抵抗力。
法利等人(1995)报道了在神经元特异性烯醇化酶启动子控制下表达BCL2 的转基因小鼠的观察结果，表明BCL2的作用比仅仅在淋巴细胞中的作用更广泛。从新生小鼠背神经节中分离出来的感觉神经元通常需要神经生长因子才能在培养物中存活，但来自BCL2转基因小鼠的感觉神经元在缺乏神经生长因子的情况下表现出更高的存活率。此外，这些小鼠的坐骨神经轴切术后运动神经元的凋亡受到抑制。来自中枢和周围神经系统的2个神经元群体中的神经元数量增加了30%，表明BCL2表达可以保护神经元在发育过程中免于细胞死亡。因此，BCL2可能在神经元的发育和整个成年期的存活中发挥重要作用。
V(D)J 重组酶被怀疑在非霍奇金淋巴瘤中发挥作用（Haluska 等，1987）。瓦纳斯等人(1999)研究了患有严重联合免疫缺陷和 p53 无效突变的小鼠（SCIDp53-/- 小鼠）的淋巴瘤。这些肿瘤很可能处于原 B 细胞阶段。大多数携带 t(12;15) 易位，其断点涉及 IgH 位点，表明易位是由于在亲 B 细胞尝试 V(D)J 重组期间裂解的 IgH 位点异常重新连接而发生的阶段。这些结果表明，抗原受体多样化固有的致癌潜力是通过 V(D)J 重组过程中产生的 DNA 末端的有效重新连接在体内控制的。
为了确定BCL2对肌细胞发育的影响， Limana 等人(2002)分析了在α-肌球蛋白重链启动子控制下过表达BCL2的转基因小鼠心脏中这种细胞类型的群体动态。转基因小鼠和野生型小鼠在出生后长达 4 个月的时间内进行了研究。BCL2过表达导致循环肌细胞的百分比及其有丝分裂指数显着增加。通过多种措施，作者证明了在没有应激条件的情况下， BCL2在体内心肌细胞中具有复制增强功能。
多米诺夫等人(2005)生成了 mdx ( 300377 ) 或 Lama2 ( 156225 ) 缺失小鼠，它们也过表达肌肉特异性的人类BCL2。在 mdx 小鼠中，BCL2的过度表达未能在肌肉病理学上产生任何显着差异；然而，在 Lama2 缺失小鼠中，BCL2的肌肉特异性过度表达导致寿命延长数倍，生长速度加快。多米诺夫等人(2005)得出结论，BCL2介导的细胞凋亡似乎在由于 LAMA2 缺乏而导致的先天性肌营养不良症 1A 型 ( 607855 )的发病机制中发挥着重要作用，但在由于抗肌营养不良蛋白缺乏而导致的杜氏肌营养不良症 (DMD; 310200 ) 的发病机制中却没有发挥重要作用。
他等人(2012)表明，急性运动会诱导进食小鼠的骨骼和心肌自噬。为了研究运动介导的自噬在体内的作用，作者培育了突变小鼠，这些小鼠表现出正常的基础自噬水平，但缺乏刺激（运动或饥饿）诱导的自噬。这些小鼠被称为BCL2 AAA 小鼠，在BCL2磷酸化位点（thr69ala、ser70ala 和 ser84ala）中含有敲入突变，可防止刺激诱导的BCL2 -beclin-1 ( 604378 ) 复合物破坏和自噬激活。BCL2 AAA 小鼠在急性运动期间表现出耐力下降和葡萄糖代谢改变，以及慢性运动介导的针对高脂肪饮食引起的葡萄糖不耐受的保护作用受损。因此，他等人(2012)认为运动会诱导自噬，BCL2是体内运动（和饥饿）诱导的自噬的重要调节因子，自噬诱导可能有助于运动的有益代谢作用。
