牛皮癣1，易感性; PSORS1

牛皮癣（寻常型牛皮癣；PV）是一种慢性炎症性皮肤病，影响约 2% 的人口。它的特征是红色鳞状皮肤斑块，通常出现在头皮、肘部和膝盖上，可能与严重关节炎有关。病变是由于角质形成细胞异常增殖和炎症细胞浸润真皮和表皮引起的。牛皮癣通常的发病年龄在 15 至 30 岁之间，但它可以出现在任何年龄（Matthews 等人的总结，1996 年）。

全身性脓疱性银屑病（GPP）是一种危及生命的疾病，其特征是突然、反复发作的高烧、全身性皮疹和播散性脓疱，伴有白细胞增多和血清 C 反应蛋白水平升高（123260）（Marrakchi 等人总结，2011 年）。GPP 通常出现在现有或既往患有寻常型银屑病的患者中；然而，GPP 可以在没有 PV 历史的情况下发展（Sugiura et al., 2013）。掌跖脓疱病和 Hallopeau 连续肢端皮炎代表脓疱型银屑病的肢端形式，历史上曾与 GPP 归为一类（Setta-Kaffetzi 等人总结，2013 年）。

雀巢等人（2009）详细回顾了牛皮癣的发病机制和遗传学。

银屑病的遗传异质性和银屑病易感性

PSORS2（602723）是由染色体 17q25 上的 CARD14 基因（607211）突变引起的，PSORS14（614204）是由染色体 2q14 上 IL36RN 基因（605507）突变引起的。

银屑病易感位点包括 6p21.3 上的 PSORS1；PSORS3（601454）第四季度；PSORS4 位于 1q21；PSORS5（604316） 2021 年第三季度；PSORS6（605364） 19p；PSORS7（605606）在 1p；PSORS8（610707） 16 季度；PSORS9（607857）于 4q31；PSORS10（612410） 18p11；PSORS11（612599）位于 5q31-q33；PSORS12（612950） 20q13; PSORS13（614070），由 6q21 上的 TRAF3IP2 基因（607043）变异赋予；和 PSORS15（616106），由 2q36 上的 AP1S3 基因（615781）变异赋予。

20p 报道了另一个假定的银屑病候选基因座（Nair 等，1997）。

▼ 临床管理

在实验动物中，选择性地将产生自身反应性干扰素 γ（IFNG；147570）的 T 辅助细胞（Th1）偏向产生白介素 4（IL4；147780）（Th2）的表型，可以减轻自身免疫性疾病，而不产生一般性免疫抑制。在一项前瞻性剂量递增研究中，Ghoreschi 等人（2003）评估了 20 名严重银屑病患者的人 IL4 治疗。该疗法耐受性良好，6 周内所有患者的临床评分均有所下降，其中 15 名患者的临床评分改善超过 68%。0.2 至 0.5 微克重组人 IL4 的临床评分稳定降低明显优于低于 0.1 微克的临床评分（p = 0.009）。在银屑病皮损中，用 0.2-0.5 微克/千克重组人 IL4 治疗可降低 IL8（146930）和 IL19（605687）的浓度，2种与银屑病直接相关的细胞因子；趋化因子受体 CCR5+（601373） Th1 细胞的数量；以及 IFNG/IL4 比率。在循环中，0.2-0.5微克/千克重组人IL4使IL4+CD4+T细胞的数量增加2至3倍。因此，Ghoreschi 等人（2003）得出结论，IL4 疗法可以诱导人类 CD4+ T 细胞中的 Th2 分化，并有望成为银屑病的潜在治疗方法。

异常的 1 型免疫反应与银屑病的发病机制有关，引发这些免疫反应的细胞因子可能代表适当的治疗靶点，例如白细胞介素 12（161560）和白细胞介素 23（IL23A; 605580）。克鲁格等人（2007）证明了通过全人白细胞介素 12/23 单克隆抗体阻断这 2 种白细胞介素的治疗效果。抗体以高亲和力与人 IL12 和 IL23（161561）的常见 p40 亚基结合，通过阻断与同源细胞表面受体的相互作用来中和其生物活性。作者发现了治疗功效的进一步证据。

为了提供临床证据证明 IL23p19 的特异性靶向可导致人类受试者疾病严重程度的症状改善，Kopp 等人（2015）在一项针对中重度银屑病患者的三部分、随机、安慰剂对照、序贯、递增多剂量 I 期研究中评估了 tildrakizumab（一种靶向 IL23p19 亚基的单克隆抗体）。第 196 天，第 1 部分和第 3 部分（合并）中 3 mg/kg 组和 10 mg/kg 组的所有受试者的银屑病面积和严重性指数（PASI）评分（PASI75）降低了 75%。在第 112 天，第 2 部分中，3 mg/kg 组 15 名受试者中的 10 名受试者和 10 mg/kg 组 14 名受试者中的 13 名受试者达到了 PASI75。Tildrakizumab 证明了重要的临床意义。 PASI 评分和组织学样本的改善证明了中度至重度银屑病患者的改善。

▼ 遗传

银屑病的多因素病因学已得到充分证实。尽管链球菌感染和压力等环境因素会影响该病的发病，但家庭研究表明有很强的遗传因素。双胞胎研究表明，同卵双胞胎的一致性为 65% 至 70%（Brandrup 等，1982；Farber 等，1974），而异卵双胞胎的一致性为 15% 至 20%。家庭研究估计一级亲属的风险在 8% 到 23% 之间。

Abele 等人在北卡罗来纳州建立了一个非常大的家谱（1963）。作者得出结论，外显率降低至 60% 左右。患有银屑病的亲属中关节炎的患病率并未增加。Lomholt（1965）对法罗群岛进行了一项全面的研究。他发现91%的患者有亲属受到影响。Abele 等人报道的大亲属的许多品系的多代遗传（1963）支持显性继承，即 Romanus（1945）所拥护的继承模式。斯坦伯格等人（1951）认为两个孤立基因座的纯合性最好地解释了它们的家族数据。Burch 和 Rowell（1965）提出银屑病存在几种不同的基因型，即遗传异质性。沃森等人（1972）得出结论，遗传学是多因素的。

斯万贝克等人（1994）在一项群体遗传学研究中表明，由于基因频率较高，隐性遗传模式与一级亲属之间的分布是相容的。在这种情况下，许多家庭将具有假显性遗传模式，即父母之一是纯合子，另一个是杂合子，从而产生类似显性的模式。

Happle（1991）用体细胞重组来解释线性银屑病。他认为，通过早期发育中的体细胞交换，其中一个子细胞可能会成为牛皮癣基因的纯合子，并且这将是在皮肤发育过程中以线性模式增殖的克隆的干细胞。对于线性银屑病的最终表现，其他诱发基因和环境因素的存在可能是必要的。这可以解释为什么线性牛皮癣通常在出生时不存在，但在以后的生活中出现。

罗斯博瑟姆等人（1994）描述了一个英国家庭，其中连续 3 代的 4 名成员患有牛皮癣和多发性外生骨疣（133700）。该家族第三代第五位成员，27，仅有多发性外生骨疣。罗斯博瑟姆等人（1994）提出了解释这两种疾病共分离的遗传连锁问题。

斯万贝克等人（1997）根据 3,095 名银屑病先证者的一级亲属的信息，提出了可用于遗传咨询的经验数据。总共对 3,717 个父母一方或双方患有牛皮癣的家庭进行了分析。研究发现，如果父母没有、一方或双方都患有牛皮癣，则终生患牛皮癣的风险分别为 0.04、0.28 和 0.65。如果家庭中已有1名受影响儿童，则相应的风险分别为0.24、0.51和0.83。32 岁之前患牛皮癣的风险取决于 1 位患病父母的牛皮癣发病年龄。

▼ 发病机制

Saiag 等人根据“皮肤等效模型”的研究（1985）得出结论，牛皮癣的主要缺陷可能存在于真皮成纤维细胞中。银屑病成纤维细胞可诱导正常角质形成细胞过度增殖活性。正常成纤维细胞不能抑制银屑病表皮的高增殖率。

银屑病病变的特征是皮肤硬结、鳞屑和红斑，并伴有炎症、异常角质形成细胞增殖/终末分化和真皮血管生成的组织学证据。炎症浸润，在真皮-表皮交界处尤其明显，主要由活化的 T 细胞和抗原呈递细胞（APC）组成，并且先于表皮过度增殖的发展。在病变银屑病表皮中可检测到炎症细胞因子水平升高，这可能导致 T 细胞活化增强（Chang 等，1992）以及角质形成细胞过度增殖和加速分化（Bata-Csorgo 等，1995）。

CTLA4Ig 是一种可溶性嵌合蛋白，由 T 细胞相关蛋白人 CTLA4（123890）的胞外结构域和人 IgG1（147100） Fc 部分的片段组成。它与 APC 上的 B7-1（CD80; 112203）和 B7-2（CD86; 601020）分子结合，从而阻断 CD28 介导的 T 细胞激活共刺激信号。CTLA4Ig 的生物活性已在多种移植动物模型（Sayegh 和 Turka，1998）和自身免疫动物模型（Reiser 和 Stadecker，1996）中得到证实。Abrams 等人在 43 名稳定型寻常型银屑病患者中进行了研究（1999）进行了 4 次 CTLA4Ig 输注。46% 的患者临床疾病活动度持续改善了 50% 或以上，并且在最高剂量组中观察到效果逐渐增强。这些患者的改善与表皮增生的定量减少有关，而表皮增生的定量减少又与皮肤浸润性 T 细胞的定量减少相关。病灶内T细胞凋亡率没有显着增加，表明病灶T细胞数量减少可能归因于病灶外T细胞增殖、T细胞募集和/或抗原特异性T细胞凋亡的抑制。这些发现说明了 CD28/CD152 通路在银屑病发病机制中的重要性，并表明这种新型免疫调节方法在一系列 T 细胞介导的疾病中具有潜在的治疗用途。

洛斯等人（2005）报道称，牛皮癣患者真皮和表皮病变中表达 TNF（191160）和 iNOS（NOS2A; 163730）的 CD11C（ITGAX; 151510）阳性细胞数量超过了 T 细胞数量。这些细胞类似于产生 Tnf 和 iNos 的鼠树突状细胞或“Tip-DC”，并且不表达 CD1A（188370）或 Langerhans 细胞标记 langerin（604862）。使用 efalizumab（一种抗 CD11A（ITGAL; 153370）人源化单克隆抗体）治疗，可在表皮变薄之前显着减少这些炎性 DC 样细胞的浸润，并改善疾病表现。

兰德等人（2007）发现抗菌肽 LL37（也称为 CAMP，600474）是介导银屑病（一种常见的自身免疫性皮肤病）中浆细胞样树突状细胞活化的关键因子。LL37 通过结合 DNA 形成聚集和浓缩的结构，将惰性自身 DNA 转化为干扰素产生的有效触发因素，这些结构被递送到并保留在浆细胞样树突细胞的早期内吞区室中，以触发 Toll 样受体-9（605474）。兰德等人（2007）得出的结论是，他们的数据揭示了内源性抗菌肽在打破对自身 DNA 的先天耐受性方面的基本作用，并表明该途径可能驱动牛皮癣的自身免疫。

康拉德等人（2007）表明，阻断 α-1（192968）-β-1（135630）整合素（极晚期抗原 1，或 VLA-1）与胶原蛋白的相互作用可防止表皮 T 细胞的积累和牛皮癣的免疫病理学。α-1-β-1 整合素是一种主要的胶原蛋白结合表面受体，仅由表皮而非真皮 T 细胞表达。α-1-β-1 阳性 T 细胞显示出效应记忆细胞的特征性表面标记，并含有高水平的干扰素-γ（147570），但不含白介素-4（147780）。在临床相关的异种移植模型中，阻断 α-1-β-1 可抑制 T 细胞迁移至表皮。与肿瘤坏死因子-α（TNFA；191160）阻滞剂引起的效果相比，银屑病的发展也得到完全抑制。康拉德等人。

卡鲁索等人（2009）观察到，与非病变皮肤和对照的皮肤样本相比，银屑病患者皮肤病变中的 IL21（605384）蛋白和 mRNA 水平较高。IL21主要由CD4+T细胞产生。在银屑病患者的外周血中也发现了 IL21 转录水平和表达 IL21 的循环 T 细胞。病变皮肤、T 细胞、B 细胞和自然杀伤细胞表达 IL21 受体（IL21R; 605383）。来自非病变皮肤的角质形成细胞的治疗引起表皮增生以及炎症细胞浸润表皮和真皮。在人类银屑病异种移植小鼠模型中，IL21 将未受累皮肤转化为银屑病斑块，阻断 IL21 可以解决炎症并减少角质形成细胞增殖。

通过流式细胞术和免疫组织化学分析，Tonel 等人（2010）证明银屑病患者组织中 IL23（参见 605580）和 IL23R（607562）的表达增加。在异种移植小鼠模型中注射针对 IL23 的中和性单克隆抗体显示出对银屑病的 IL23 依赖性抑制，与使用抗 TNF 阻滞剂获得的结果相当。托内尔等人（2010）得出结论，IL23 通路在银屑病的发病机制中起着关键作用。

▼ 测绘

地图在评估银屑病易感位点的关联性时必须谨慎，因为许多因素使分析变得复杂（Matthews 等，1996）。这些包括不完全外显率、表型、误诊以及缺乏准确解释所观察到的家族聚集的稳健遗传模型。

与 HLA 的关联

拉塞尔等人（1972）发现，当时称为 HLA-A13 的物质，现在称为 HLA-B13（参见 142830）存在于 44 名无关银屑病患者中的 12 名以及 89 名对照者中的 3 名中（差异显着，概率小于 0.0001）。W17 存在于 44 名无关患者中的 10 名以及 4 代患有银屑病的 17 名家庭成员中。两个同胞没有牛皮癣或 W17。进行这项研究的原因是链球菌感染会加重银屑病，并且 A 组 β 溶血性链球菌的蛋白质与某些 HLA 抗原发生交叉反应。HLA-B 与疾病关联的发现表明存在多基因遗传。即使只有一个主基因，HLA-A 基因座也一定是一个因素。怀特等人（1972）同样发现银屑病患者 W17 和 HLA-B 13 过多，而 HLA-B12 减少。银屑病在爱斯基摩人、美洲印第安人和日本人中很少见，他们的 HLA-B13 和 HLA-B17 频率都非常低。贝克曼等人（1974）证实了 W17 和 HLA-B13 型组织相容性的高频率。家族性银屑病与 HLA-BW17 相关；与链球菌相关的牛皮癣与 HLA-B13 相关；银屑病中发生的脊柱炎与 HLA-B2 相关（Arnett，1977）。从密切相关性的证明来看，HLA-Cw6 似乎是一种牛皮癣基因（Bodmer，1978）。Suarez-Almazor 和 Russell（1990）使用同胞对分析发现，所有同胞对至少共享一种 HLA 单倍型，并且 15 个中的 13 个是 HLA 相同的，而预期频率为 4。根据这些结果，他们得出结论：“至少有一个，可能更多，

蒂利凯宁等人（1980）发现 HLA-Cw6 携带者患牛皮癣的风险增加了 20 倍。银屑病与某些 HLA 等位基因之间的关联支持银屑病是 T 细胞介导的自身免疫性疾病的假设。

Schmitt-Egenolf 等人对 60 名有阳性家族史的早发性银屑病患者、30 名无家族史的晚发性银屑病患者以及 146 名种族匹配的献血者进行了一项研究（1996）发现，与 EH-57.1 阴性个体相比，EH-57.1+ 个体患早发性银屑病的风险增加 26 倍。在 EH-57.1 中，HLA I 类抗原与早发性银屑病的相关性比 HLA II 类等位基因更大。

Leder 等人使用 16 个已发布数据集的数据（1998）发现了 PSORS1 和 HLA-B 之间联系的有力证据。PSORS1 和 HLA-B 之间的重组分数估计为 0.00 或接近 0.00，最大 2 点 Lod 得分为 23.7，假设 PSORS1 基因座外显率较低（20%）的显性遗传模式。尽管这些家庭在地理和种族上具有多样性，但没有证据表明连锁异质性。尽管 HLA-B17 等位基因与牛皮癣密切相关，Leder 等人（1998）得出的结论是，它本身不太可能直接导致银屑病易感性。他们认为 HLA-B 基因座更有可能与 PSORS1 基因座紧密相连。他们提出了 2 位点/异质性模型的可能性，作为对文献中各种发现的可能解释。

杰尼施等人（1998）试图为多重家族中银屑病与 HLA 标记的联系提供更明确的证据，将这些家族中的主要 HLA 风险等位基因与以前的病例对照研究确定的基因进行比较，并更精确地定位该基因。通过应用传递/不平衡测试（TDT）和参数连锁分析，他们发现了银屑病与 HLA 簇（尤其是 HLA-C）关联的证据。数据表明，家族性和“散发性”银屑病具有相同的风险等位基因。Leder 和 Hodge（1999）采用 Jenisch 等人的观点（1998）的任务是提出银屑病易感性与 HLA 之间的联系并没有被以前的研究有力地证明。他们还敦促杰尼施等人（1998）使用 6 号染色体上银屑病易感位点的标准命名法，

Tazi Ahnini 等人的关联研究（1999）表明角链蛋白基因（CDSN; 602593）的多态性位于 HLA-C 基因座的端粒约 160 kb 处，可能与牛皮癣的易感性有关，并且可能是主要组织相容性复合体（MHC）区域中与 MHC 相关的基因。

由于牛皮癣被认为是一种多基因疾病，Capon 等人（1999）研究了 HLA-C 和 1q21 位点对银屑病易感性的影响之间的关系。他们首先通过传递/不平衡测试证明了 1q 连锁谱系样本中与 Cw6 的关联。在研究的第二阶段，Capon 等人（1999）对 15 个 1q 连锁家族进行了 HLA-C 和 D1S305 的非参数连锁评分之间的相关性分析。数据可以解释为 1q21 和 6p21 银屑病易感位点之间上位相互作用的初步证据。在研究的第三个方面，他们发现“加权”lod 得分相对于基线 lod 显着增加。这为意大利人群与 HLA 区域的联系提供了第一个重要证据。只有相互作用的假设才允许作者复制与 HLA 区域的联系。这表明，在银屑病易感性基因组扫描中获得的结果的复制中的一些困难，更一般地说，复杂疾病的基因组扫描结果可能在未来通过允许识别潜在相互作用的分析来消除。

Balendran 等人在 6p21.3 区域总共使用了 14 个高度多态性标记（1999）在 HLA-C 附近的 285 kb 基因组区域定位了一个主要的银屑病易感基因。

Oka 等人通过 11 个多态性标记对 76 名不相关的日本银屑病患者进行基因分型（1999）定义了位于 HLA-C 端粒 89 至 200 kb 处的 111 kb 关键区域。

奈尔等人（2000）将 PSORS1 基因座定位于 HLA-C 的 60 kb 间隔端粒。为了缩小候选基因测试的间隔，他们使用跨越 MHC 的 62 个物理定位的微卫星标记，对 339 个家族进行了连锁不平衡分析。通过 TDT 检测，单个标记在大部分 MHC 上产生显着的连锁不平衡（LD）。然而，标记-性状不平衡的最有力证据是在从 MICA 基因（600169）延伸到 CDSN 基因的约 300 kb 区域中发现的。

马伦等人（2000）确定HLA-Cw0602等位基因存在于29名患有点状银屑病的白种人患者中，100%存在于连续出现与喉咙痛病史和/或抗链球菌溶血素O效价大于200 IU mL（-1）相关的点状银屑病的患者中。在 604 名随机白种人尸体捐赠者的对照人群中，只有 20% 存在该等位基因。马伦等人（2000）得出结论，HLA-Cw0602 可能在点状银屑病的发病机制中发挥直接作用。

冈萨雷斯等人（2000）检查了 95 名早发性慢性斑块型银屑病患者和 104 名西班牙匹配对照的西班牙样本，以研究 HLA-Cw0602 或其他密切相关的 I 类基因座是否可能在疾病发展中发挥作用。他们证明银屑病患者的 Cw0602 显着增加（比值比 = 3.64；p（c）小于 0.0006）。他们还发现八聚体转录因子 3（OCT3; 164177）（HindIII）的 β 等位基因与牛皮癣之间存在显着关联（比值比 = 3.76；p（c）小于 0.0003）。OCT3-β 等位基因（病因分数 = 0.62）比 Cw0602（病因分数 = 0.35）与寻常型银屑病的相关性更强，并且 OCT3-β 等位基因的增加与 Cw0602 的连锁不平衡无关。因为在 Cw*0602 阴性患者中也发现了这种情况（比值比 = 3.63；p（c）小于 0.015，病因分数 = 0.55）。冈萨雷斯等人的数据（2000）表明银屑病易感基因位于 147 kb 的关键区域内，该区域是 HLA-C 的端粒和角链丝蛋白基因的着丝粒，并且 Cw6 与银屑病的关联可能是连锁不平衡的继发因素。

Schmitt-Egenolf 等人在 52 个患有慢性稳定早发性银屑病的白人核心家庭中，每个家庭都有 1 名受影响的孩子（2001）使用 HLA 单倍型 EH-57.1/I 和由核苷酸 619（T）、1236（T）和 1243（C）处的 3 个基因内变异位点形成的 CDSN 单倍型测试了基因座相互作用。直接比较它们的贡献，角链蛋白 TTC 单倍型与银屑病的相关性比 EH-57.1/I 更密切，高 1 个数量级，并且银屑病、HLA 和 CDSN 之间不存在更高阶的相互作用。施密特-埃根诺夫等人（2001）认为 MHC 中有 2 个孤立的遗传因素对牛皮癣有贡献。

小牛肉等人（2001）使用来自 158 个孤立家族的 284 个同胞对的 271 个多态性标记进行了全基因组连锁分析。他们在所有研究的家族中确定了 6p21（PSORS1）上的连锁，非参数连锁评分（NPL）为 4.7，以及 1p 上的一个新基因座（PSORS7; 605606）上的 NPL 为 3.6。

细化 PSORS1 基因定位的研究强调了沿 150 kb 片段与银屑病的连锁不平衡（LD），该片段包括至少 3 个候选基因，每个候选基因均已被证明含有与疾病相关的等位基因：HLA-C（142840）、α-螺旋卷曲杆同源物（HCR; 605310）和 CDSN（602593）。为了建立 PSORS1 基因座的高分辨率遗传特征，Veal 等人（2002）对 6p21 染色体 220 kb 区域的基因组片段进行了重新测序，并鉴定了 119 个高频 SNP。他们使用 59 个 SNP（18 个编码和 41 个非编码）（其位置代表总体标记分布）对 171 个孤立确定的受亲本影响的后代三人组的数据集进行了基因分型。该队列的基于家庭的关联分析突出了 2 个 SNP，Veal 等人（2002）指定n.7和n.9，分别位于 HLA-C 近端 7 和 4 kb 处。这些标记产生了高度显着的疾病关联证据，比之前与疾病易感性相关的任何其他 SNP 所观察到的显着性高出几个数量级。这一观察结果在古吉拉特印度病例/对照数据集中得到了重复。过度传递染色体独有的唯一标记是 SNP n.7 和 n.9，它们定义了 10 kb PSORS1 核心风险单倍型。

为了调查中国汉族人群银屑病易感位点，Zhang等（2002）对居住在中国东部和东南部的 61 个多重汉族家庭（包括 189 个受影响的个体和 166 个未受影响的个体）进行了全基因组扫描，并进行了 2 点和多点参数和非参数连锁分析。张等人（2002）证实了 6p21（PSORS1）的连锁，非参数连锁分数在 39.9-62.3 cM 范围内大于 3，最大多点非参数连锁分数为 4.58（p = 0.000032）。参数分析显示，在主导模型假设下，最大 2 点异质性 lod 得分为 4.30，其中连锁家族比例（α）为 58%，最大多点异质性 lod 得分为 4.25（α = 53%）。

奥鲁等人（2005）对 6p21.3 主要组织相容性复合体中的 PSORS1 基因座进行了精细定位。他们利用 HLA-C 基因座周围 525 kb 间隔内的 17 个多态性标记开展了一项研究。结果发现了 5 个具有与银屑病密切相关的等位基因的位点，所有这些位点均以银屑病易感性单倍型（PSH）为结构。随后对扩展单倍型的分析表明，PSH 不仅存在于传统的银屑病易感性扩展单倍型中，而且还存在于撒丁岛起源的单倍型上，该单倍型被发现与银屑病相关，因为与携带特定 HLA-C 等位基因的易感性单倍型之一发生了祖先重组。对相关和非相关单倍型之间血统相同的区域进行比较，突出显示 70 kb 的最小区域未与 PSORS1 重组，

赫尔姆斯等人（2005）对来自 242 个家庭的 572 名患有银屑病的北欧人和 332 名对照者进行了一项全面的病例/对照和基于家庭的关联研究。最强的关联性是来自包含 HLA-C 和 SNP n.9（rs10456057）的连锁不平衡块的单个标记和单倍型。Logistic 回归分析表明，与候选基因 CDSN 和 HCR（605310）的关联完全依赖于与 HLA-Cw0602 和 SNP n.9-G 等位基因的关联，作者得出结论，PSORS1 位于包含 HLA-C 和 SNP n.9 的单倍型块上。赫尔姆斯等人（2005）还鉴定了一种罕见的过度遗传的 HLA-C 等位基因 HLA Cw1203，它与 HLA-Cw*0602 的 α-2 结构域和 3-prime 内含子具有相同的序列，

PSORS1 和 PSORS6 位点之间的相互作用

在一个患有早发性寻常型银屑病的家庭中，Huffmeier 等人（2009）进行了连锁不平衡研究，发现了与 PSORS6 位点（605364）区域内新发现的 19p13 微卫星（D19SPS21；p 小于 5.3 x 10（-5））相关的证据。300 个三重组中基于 LD 的关联扫描揭示了与 1 个 LD 块中的多个单个 SNP 的关联。当赫夫迈尔等人（2009）对在 HLA-C 位点（Cw*0602）携带 PSORS1 风险等位基因的队列进行了分层，关联证据在单个 SNP 和单倍型水平上变得更强（p 值在 1.0 x 10（-4）和 8.0 x 10（-4）之间）。在一项对 1,114 名患者和 937 名对照个体进行的重复研究中，在对 PSORS1 风险等位基因进行分层后也观察到了相关性的证据。在两个研究组中，逻辑回归显示 PSORS1 和 PSORS6 风险等位基因之间存在相互作用的证据。经过多次测试校正后，两组中 rs12459358 的最佳 p 值仍然显着。赫夫梅尔等人（2009）得出的结论是，他们的数据确定了 PSORS6 的易感因素，该因素与携带 PSORS1 风险等位基因的早发性寻常型银屑病患者相关。

其他联动

特伦巴斯等人（1997）使用从 68 个孤立家庭中鉴定出的总共 106 对受影响的同胞对，采用两阶段方法在人类基因组中搜索赋予银屑病易感性的基因。由于超过三分之一的扩展亲属包括除同胞之外的受影响亲属，除了分析受影响同胞之间的等位基因共享之外，还应用了一种新颖的连锁策略来提取完整的非参数信息。在 2、8 和 20 号染色体上鉴定了四个可能连锁的主要区域，6p21 处 MHC 区域的标记显示了连锁不平衡的高度显着证据。来自有限病例对照协会的数据此前曾暗示 MHC；这项研究表明，位于 MHC 内且接近 I 类 HLA 基因座的一个或多个基因代表了银屑病遗传基础的主要决定因素。

Nair 等人在通过基于重组的测试对银屑病易感位点进行 12.5-cM 全基因组扫描中（1997）发现与 HLA 区域的关联（最大 lod = 3.52），以及与 2 个新区域的暗示关联：16q（参见 PSORS8, 610707）和 20p（最大 lod = 2.62）。通过非参数分析，所有 3 个区域的 p 值等于或小于 0.01。基于重组和等位基因共享的方法也证实了先前关于远端 17q 显性易感性位点的报告。奈尔等人（1997）无法确认先前报道的远端 4q 的位点。结合已证实的与 HLA-B（142830）和 HLA-C（142840）的关联，该全基因组扫描鉴定了 HLA 上的银屑病易感位点，确认了与 17q（PSORS2; 602723）的关联，并推荐了 2 个新的基因组区域进行进一步审查。16q 上的 PSORS8 区域与克罗恩病的易感位点重叠（IBD1; 266600）。奈尔等人（1997）指出，牛皮癣在克罗恩病患者中比对照组更常见，这表明能够影响这两种疾病的免疫调节位点可能位于该区域。

伯登等人（1998）对来自 103 个银屑病家族的 395 名个体进行了关联研究。在抽取先证者的人群中，有证据表明存在父母性别效应，受影响父亲的先证者多于受影响母亲。遗传预期也很明显，如果疾病是从父亲遗传的，则遗传预期最为明显。他们无法复制所谓的与 17 号染色体（PSORS2；602723）和 4 号染色体（PSORS3；601454）上的基因座的连锁。当等位基因为父系起源时，同胞对分析中的关联证据最为充分，并且在没有银屑病关节炎的家庭中最为显着。研究证实 6p 上存在易感基因。

陈等人（1996）表明银屑病对 1,25-二羟基维生素 D3 的临床反应与维生素 D 受体（601769） mRNA 表达水平相关，这可能受到维生素 D 受体基因型的影响，该受体对应到 12q12-q14。帕克等人（1999）对 104 名银屑病患者和 104 名健康对照者（均为韩国血统）的维生素 D 受体基因进行了 ApaI RFLP 等位基因（A 或 a）的分型。与对照组相比，在银屑病患者中观察到 A 等位基因的频率显着增加（内含子 8 缺乏限制性位点）。这种趋势在早发性银屑病中更为明显。

恩伦德等人（1999）对 104 个瑞典家庭（153 个同胞对）在染色体 4q、6p 和 17q 上报告的主要银屑病易感位点及其附近的多态性微卫星标记之间进行了完整的多点参数和非参数连锁分析。他们证实与 6p 上的 HLA 区域存在显着连锁，但仅与 17q 存在暗示性连锁，而与 4q 没有连锁。

阿斯玛拉蒂等人（2000）确定了基因 HCR（605310）的结构，该基因先前由 Oka 等人鉴定（1999），来自 PSORS1 区域。一项针对 100 个芬兰银屑病家族的关联研究显示，HCR 外显子 2 中的 2 个单核苷酸多态性（SNP）与银屑病显着相关，并且同时发生。关联分析不支持 CDSN 等位基因 5（CDSN*5；由 619T 和 1243C 定义）作为样本中的银屑病易感性等位基因。与健康皮肤的配对样本相比，HCR 在银屑病病变的角质形成细胞中过度表达。作者提出 HCR 在银屑病发病机制中的潜在作用。

阿斯玛拉蒂等人（2002）在选定的 HLA 位点对 419 个银屑病家族进行了基因分型。HCR 的保守等位基因 WWCC 与牛皮癣和 HLA-Cw6 等位基因高度相关。由于 HLA-Cw6 和 HCRWWCC 之间存在很强的连锁不平衡，因此无法通过此样本大小在遗传上区分这 2 个基因。通过延长第一个 α 螺旋环的长度，预测变体 HCR 等位基因在二级结构上与野生型蛋白不同。此外，免疫细胞化学显示，皮损银屑病皮肤中 HCR 蛋白的表达模式与正常皮肤不同。作者假设 HCR*WWCC 等位基因可能是牛皮癣的主要遗传决定因素，可能是通过影响角质形成细胞增殖而实现的。

奥布莱恩等人（2001）通过对从一系列瑞典银屑病患者和对照中扩增的 9 个 PCR 产物进行直接测序，研究了与疾病相关的 HCR 基因。他们发现HCR是一个高度多态性的基因，仅在开放解读码组中就有25个多态性，其中10个表明与疾病相关；然而，HCR 多态性与 HLA-Cw0602 之间的关系表明 HCR 不能真正被视为可能的候选基因。他们在对 HCR 单核苷酸多态性进行分层的同时研究了 Cw0602 关联。他们还研究了 HCR 单核苷酸多态性与该疾病的关联，同时对 Cw0602 的存在进行分层。奥布莱恩等人（2001）发现对于分层的单核苷酸多态性，Cw0602 与银屑病仍存在显着相关性；然而，当他们对 Cw0602 的存在进行分层时，只有 1 个沉默多态性显示出显着关联。奥布莱恩等人（2001）得出结论，由于与 Cw0602 连锁不平衡，HCR 多态性显示与银屑病相关，因此不太可能直接参与银屑病的发展。

为了证实先前报道的与银屑病的联系，国际银屑病遗传学联盟（2003）分析了来自 710 个家系的 942 个 ASP，寻找跨越 14 个银屑病候选区域的 53 个多态性微卫星。ASP 的最大 Lod 评分（MLS）分析得出 MHC 内标记的等位基因共享率为 60%。在基因组的其余部分，等位基因共享的最有力证据是在 16q 和 10q22-q23 上获得的。与之前的研究一致，在银屑病和 MHC 之间也观察到了很强的连锁不平衡。作者利用基于单倍型的 TDT 鉴定了 2 种与银屑病相关的 MHC 单倍型。仅对携带这两种单倍型之一的家族进行分析，16q lod 得分就从 1.3 显着提高到 2.4。

在一项涉及银屑病患者多项研究的荟萃分析中，Li 等人（2009）发现疾病与 2 个不同基因中的 SNP 之间存在孤立关联：6p22 上 CDKAL1 基因（611259）中的 rs6908425（在 3,206 例病例和 4,529 名对照中，p = 1.57 x 10（-5）），以及 1p13 上 PTPN22 基因（600716）中的 rs3789604（p = 3.45 x 10（-5）（2,823 例病例和 4,066 例对照）。在 1p13 上，ADAM33 基因（607114）中的 rs597980 观察到较小的关联（在 2,025 例病例和 1,597 例对照中，p = 0.0057）。

▼ 分子遗传学

HLA 关联研究

古德琼森等人（2002）对 369 名家族性银屑病患者进行了 HLA-C 分型，并将携带 HLA-Cw6 的患者与携带其他 HLA-C 类型的患者的临床特征进行了比较。Cw6 阳性患者的发病年龄较低。Cw6 阳性女性比 Cw6 阳性男性发病更早，但 Cw6 阴性患者没有观察到这种差异。点滴型银屑病起病主要局限于 Cw6 阳性组，持续性播散性点滴状丘疹也主要见于 Cw6 阳性患者。Cw6阳性患者的手臂、腿部和躯干上也有更广泛的斑块，病情更严重，Koebner现象的发生率更高，咽喉感染期间或之后银屑病恶化，并且通常对阳光有良好的反应。相比之下，营养不良性指甲变化在 Cw6 阴性患者中更为常见。古德琼森等人（2002）得出结论，银屑病患者根据 HLA-Cw6 阳性还是阴性而具有不同的临床特征。

为了确定 HLA-Cw0602 纯合子和杂合子银屑病患者的临床特征和相对风险是否存在差异，Gudjonsson 等人（2003）对 1,006 名慢性斑块型银屑病患者进行了评估。对患者和 512 名无关对照进行 HLA-C 分型。在这些患者中，646 例（64.2%）为 HLA-Cw0602 阳性，68 例（6.8%）为该等位基因纯合子。杂合性与 Cw6 纯合子患者患牛皮癣的相对风险为 8.9 相关，而 Cw6 纯合患者的相对风险为 23.1。纯合子患者的发病时间也较早。然而，Cw6 纯合子在疾病严重程度、滴状发作、斑块分布、指甲变化或记录的任何其他临床参数方面与杂合子没有差异。古德琼森等人。

阿斯玛拉蒂等人（2003）对 2 种银屑病临床变异（点状银屑病和掌跖脓疱病；见 614204）中 PSORS1 基因座（HLA-Cw6、HCRWWCC 和 CDSN*5）的 3 个寻常型银屑病易感性等位基因进行了基因分型，以研究 PSORS1 是否也参与这些变异的发病机制。他们询问这两个临床亚组是否可以帮助区分高风险 PSORS1 单倍型中的致病基因。阿斯玛拉蒂等人（2003）发现点状银屑病与 3 个 PSORS1 易感性等位基因的关联相似，甚至比寻常银屑病更强。然而，掌跖脓疱病并未显示出与该位点的 3 个候选基因中的任何一个相关。没有观察到与疾病发病年龄的相关性。Asumalahti 等人的结果。

奈尔等人（2006）提出证据表明 HLA-C 基因（142840）是 PSORS1 基因，而 HLA-Cw6（142840.0001）是 PSORS1 风险等位基因，赋予早发性银屑病易感性。

在对 2,622 名银屑病患者和 5,667 名对照者的 594,224 个 SNP 以及 9,079 个欧洲样本的复制进行的全基因组关联研究中，银屑病遗传分析联盟和 Wellcome Trust 病例对照联盟 2（2010）报告了令人信服的证据，证明 HLA-C 基因座与染色体 5q15 上的 ERAP1（606832）基因座之间存在相互作用，其中综合 P 值为 6.95 x 10（-6）。ERAP1 在 MHC I 类肽加工中发挥重要作用。ERAP1 变异仅影响携带 HLA-C 风险等位基因 rs10484554A（也称为 CW*0602）的个体的银屑病易感性。与最具保护性的 2 位点基因型相比，HLAC SNP rs10484554 处的 A 等位基因和 ERAP1 SNP rs27524 处的 A 等位基因的纯合性使银屑病的比值比超过 15 倍，95% 置信区间为 7。

Jordan 等人对 7 个银屑病队列中的 CARD14 基因（607211）罕见变异进行了荟萃分析，涉及 6,000 多名病例和 4,000 名对照（2012）发现银屑病（PSORS2; 602723）和 SNP rs11652075（R820W; p = 2.1 x 10（-6））之间存在关联。当将 PSORS1 变异 HLA-Cw*0602（SNP rs10484554）作为协变量纳入时，2 个欧洲血统队列中相关性的证据增加，表明 PSORS1 和 PSORS2 之间存在遗传联系。

其他协会研究

银屑病炎症过程的特点是促炎细胞因子过度表达，例如肿瘤坏死因子-α（TNFA; 191160）和白介素-1-β（IL1B; 147720），而抗炎因子例如 IL10（124092）和白介素-1 受体拮抗剂（IL1RA; 147679）相对缺乏。影响细胞因子产生的基因多态性可能导致与疾病相关的细胞因子失衡并影响对牛皮癣的易感性。赖希等人（2002）研究了编码 TNFA（G-238A; G-308A, 191160.0004）、IL1B（C-511T, T+3953C）和 IL1RA（内含子 2）的基因多态性与健康捐献者外周血单核细胞中细胞因子产生之间的关系，并分析了 231 名寻常型银屑病患者和 345 名健康对照者中这些多态性的分布。TNFA A-238 等位基因 2（-238A）的携带与体外脂多糖引起的 TNFA 产生增加有关，并且与早发疾病（小于 40 岁）有关，特别是在患有银屑病的男性患者中。IL1B-5111（-511C）纯合基因型的携带与响应脂多糖和 Il10 的 IL1RA 产生增加以及晚发性银屑病相关。这些发现表明，与体外细胞因子反应改变相关的基因多态性可能会改变银屑病的发病年龄。以及早发性疾病（小于 40 岁），尤其是男性银屑病患者。IL1B-5111（-511C）纯合基因型的携带与响应脂多糖和 Il10 的 IL1RA 产生增加以及晚发性银屑病相关。这些发现表明，与体外细胞因子反应改变相关的基因多态性可能会改变银屑病的发病年龄。以及早发性疾病（小于 40 岁），尤其是男性银屑病患者。IL1B-5111（-511*C）纯合基因型的携带与响应脂多糖和 Il10 的 IL1RA 产生增加以及晚发性银屑病相关。这些发现表明，与体外细胞因子反应改变相关的基因多态性可能会改变银屑病的发病年龄。

IL10被认为在银屑病中发挥着关键作用。其启动子具有高度多态性，具有 2 个信息丰富的微卫星，即 interleukin-10.G 和 interleukin-10.R。为了了解 IL10 是否是银屑病易感性基因，Asadullah 等人（2001）分析了 78 名患者和 80 名健康对照者的 IL10 启动子多态性。IL10.G 和 IL10.R 微卫星等位基因的分布在患者和对照之间没有变化。此外，当银屑病患者根据发病年龄（40岁以下或40岁以上）进行分层时，未观察到等位基因分布的差异；然而，当根据是否有银屑病阳性家族史对患者进行分层时，IL10.G 基因座显示出明显的差异分布（p = 0.04）。这种差异是由于家族性疾病患者中 IL10.G13 等位基因的过度表达所致（40.4% vs 19.6%，卡方 = 7.292，p = 0.007）。当将早发患者与非家族背景下早发患者进行比较时，等位基因 IL10.G13 与家族性银屑病的正相关性尤其强（39.6% vs 14.5%，卡方 = 8.959，p = 0.003）。如果发病年龄小于 40 岁的患者携带 IL10.G13 等位基因，则其具有银屑病家族背景的可能性会增加 4 倍。这些数据表明 IL10 基因座有助于银屑病易感性的遗传。

Hollox 等人使用多重可扩增探针杂交（MAPH）和旁系同源比率测试（PRT）（2008）报道了 179 名荷兰患者和 272 名对照者中染色体 8p23.1 上的 β-防御素基因簇（参见 DEFB4；602215）拷贝数变异增加与银屑病之间的关联（p = 7.8 x 10（-5））。第二组 319 名德国患者和 305 名对照者使用 PRT 进行检测，证实了这一发现（p = 2.95 x 10（-5））。霍洛克斯等人（2008）表明，高水平的β-防御素可能会导致牛皮癣患者轻微皮肤损伤后出现不适当的炎症反应。

哈斯坎普等人（2020）研究了 74 名全身性脓疱性银屑病（GPP；参见 PSORS14, 614204）患者、2 名急性全身性发疹性脓疱病患者和 6 名肢端型银屑病患者。他们在 17 名患者中发现了 MPO 基因（606989）突变，其中 4 名患者具有双等位基因变异，13 名患者具有单一 MPO 变异。其中一些变异先前已在无症状 MPOD 个体中报道过（254600）。外显子组数据的进一步分析显示，17 名具有 MPO 突变的个体中有 5 名是 IL36RN 基因突变的杂合子或纯合子（605507）。作者认为，GPP 具有寡基因遗传模式，MPO 突变部分解释了 GPP 外显率降低和发病年龄的变化。

韦尔尼亚诺等人（2020）对 19 名无关的 GPP 患者进行了全外显子组测序，并鉴定了 4 名患者的 MPO 基因具有双等位基因变异，其中 1 名患者还携带已知的脓疱性银屑病相关的 AP1S3 基因变异（615781；参见 PSORS15, 616106）。细胞培养实验表明，在缺乏 MPO 活性的情况下，中性粒细胞凋亡下调。作者表示，他们的发现和 Haskamp 等人的发现（2020）证明 MPO 突变与脓疱性皮肤病之间存在显着关联。Vergnano 等人指出，他们没有在研究患者中观察到任何免疫缺陷的证据，并且只有一小部分受 MPOD 影响的人报告了脓疱性皮肤病（2020）表明 MPO 突变的表现可能受到背景多基因变异的影响。

▼ 动物模型

博伊曼等人（2004）将人类无症状前银屑病皮肤的角膜刀活检移植到 AGR129 小鼠上，该小鼠缺乏 I 型和 II 型干扰素受体（分别参见 107450 和 107470）以及 Rag2（179616），因此缺乏 B 和 T 细胞，并显示出严重受损的 NK 细胞活性。植入后，人类 T 细胞经历局部增殖，这对于表现出乳头状瘤病和棘皮症的银屑病表型的发展至关重要。移植前和移植后8周对银屑病前皮肤的免疫组织化学分析显示，移植组织中的表皮角质形成细胞、树突状细胞、内皮细胞和免疫细胞被激活。T细胞增殖和随后的疾病发展依赖于TNF的产生，并且可以被TNF抗体或可溶性受体抑制。博伊曼等人（2004）得出的结论是，驻留 T 细胞的 TNF 依赖性激活对于银屑病病变的发展是必要且充分的。

埃洛玛等人（2004）工程转基因小鼠具有 HCR（605310）的非风险等位基因或在细胞角蛋白-14（KRT14; 148066）启动子控制下的 HCR*WWCC 风险等位基因。转基因小鼠表现出正常的表型，并且在组织学上它们的皮肤与野生型小鼠没有区别。使用微阵列比较非风险和风险等位基因小鼠之间的基因表达变化，揭示了与之前在人类银屑病皮肤中观察到的相似之处，包括风险等位基因小鼠中细胞角蛋白6（KRT6A；148041）、16（KRT16；148067）和17（KRT17；148069）的上调。与终末分化和角化细胞包膜形成相关的基因的表达也发生了变化。作者得出结论，HCR 可能构成 PSORS1 基因座中的易感基因。

曾兹等人（2005）报道在银屑病病变中，表皮角质形成细胞 JunB（165161）的表达降低，JunB 是一种位于银屑病易感区 PSORS6（605364）的基因。他们为 JunB 和 c-Jun（165160）设计了诱导型、条件型、单敲除和双敲除小鼠。突变小鼠和同窝对照小鼠在 8 周龄时接受他莫昔芬治疗。单突变小鼠在缺失后两个月内没有表现出任何皮肤表型。然而，在 JunB/c-Jun 双突变小鼠中，他莫昔芬诱导后 8 至 10 天出现无毛皮肤的改变。经过 18 天的他莫昔芬治疗，100% 的双突变小鼠表现出强烈的表型，鳞状斑块主要影响耳朵、爪子和尾巴，较少影响毛茸茸的背部皮肤。突变小鼠受影响皮肤的组织学显示出牛皮癣的特征，例如，表皮严重增厚，具有突出的网状脊，角化上层增厚（角化过度）和角化不全（角化层有核角质形成细胞），以及表皮下血管化增加。观察到的关节炎病变与银屑病关节炎具有 100% 的外显率。与皮肤表型相反，关节炎病变的发展需要 T 细胞和 B 细胞以及通过肿瘤坏死因子受体 1（TNFR1；191190）的信号传导。在疾病发作之前，2种趋化蛋白（S100A8，123885和S100A9，123886）对应到银屑病易感区PSORS4（603935），在体内和体外的突变角质形成细胞中被强烈诱导。曾兹等人（2005）提出角质形成细胞中 JunB/激活蛋白-1（AP1）的废除会触发趋化因子/细胞因子的表达，它将中性粒细胞和巨噬细胞募集到表皮，从而导致牛皮癣中观察到的表型变化。因此，他们的数据支持这样的假设：表皮改变足以引发牛皮癣的皮肤损伤和关节炎。