男性乳腺癌

Wooster等（1995）通过定位克隆涉及冰岛乳腺癌家庭的染色体13q12-q13上的一个区域，确定了BRCA2基因（612555）。候选疾病基因可能位于D13S171周围600 kb的间隔内。Wooster等人使用酵母人工染色体和P1人工染色体重叠群识别该区域内的捕获外显子（1995）筛选了人胎儿脑，胎盘，单核细胞和乳腺癌的cDNA文库。他们确定了一个编码2329个氨基酸的蛋白质的cDNA，但暗示它可能并不代表整个基因。Northern印迹分析表明在正常的乳腺上皮细胞，胎盘和乳腺癌细胞系（MCF7）中表达。

细胞遗传学位置：13q13.1
基因座标（GRCh38）：13：32,315,507-32,400,267

Tavtigian等（1996）确定了BRCA2的完整编码序列和外显子结构，并检查了其表达模式。组装的复合BRCA2 cDNA序列包含11,385 bp，但不包括聚腺苷酸化信号或poly（A）尾巴。cDNA的概念翻译显示了一个ORF，起始于229位核苷酸，编码3,418个氨基酸。末端没有信号序列，也没有明显的跨膜区域。在乳房和胸腺中观察到最高的表达水平，在肺，卵巢和脾脏中观察到较低的表达水平。Tavtigian等（1996）指出BRCA2蛋白与BRCA1蛋白相似（113705），充满电；大约四分之一的残留物是酸性或碱性的。

Connor等（1997）描述了小鼠Brca2基因。他们对整个3329个氨基酸的Brca2蛋白进行了cDNA测序，发现与Brca1一样，Brca2在人和小鼠之间的保守性相对较差（约60％）。Brca2在多种小鼠组织中转录，尤其是睾丸，卵巢和妊娠中期的胚胎。Brca2也表达在乳腺中，显然在怀孕时被诱导。表达模式与Brca1非常相似。

沃伦等（2002）克隆和表征了鸡Brca2基因。该基因的结构类似于人BRCA2基因，但更为紧凑。鸡基因编码一个3,399个氨基酸的蛋白质，与哺乳动物BRCA2蛋白质保守性很差，与人BRCA2的氨基酸序列整体同源性仅为37％。但是，某些域的保守性更高，表明其功能意义。作者推测，进化上不同的鸡Brca2序列的知识可能有助于区分人类BRCA2基因突变的序列变异。

▼ 基因结构
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Tavtigian等（1996）确定人BRCA2基因包含27个外显子。他们指出，BRCA1和BRCA2基因均具有一个大的外显子11，外显子2的翻译起始位点以及富含AT的编码序列。两者都跨越大约70 kb的基因组DNA，并在睾丸中高水平表达。

▼ 测绘
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Wooster等（1994）将BRCA2基因定位于13q12-q13染色体。

Couch等（1996年）生成了详细的转录图谱，包含BRCA2基因的13q12-q13上的1.0-Mb区域。获得了7个基因，2个假定的假基因和9个其他假定的转录单位的证据。

Connor等（1997）发现小鼠Brca2基因定位于小鼠5号染色体，与其在人13q12上的定位一致。

▼ 生化特征
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晶体结构

杨等（2002年）确定了绑定到DSS1的大约90 kD BRCA2域的3.1埃晶体结构（601285），揭示了3个寡核苷酸结合折叠和一个螺旋-转-螺旋基序。杨等（2002）也证明了BRCA2结构域结合单链DNA，呈现了与oligo（dT）9结合的3.5埃结构，提供了暗示双链DNA结合中的螺旋-转-螺旋基序的数据，并表明BRCA2 体外刺激RAD51（179617）介导的重组。杨等（2002年）结论认为，BRCA2直接在同源重组中起作用，并为理解重组介导的与BRCA2相关的癌症中双链断裂修复的缺失提供了结构和生化基础。

Pellegrini等（2002）报道了在BRCA2中的进化保守序列（BRC重复）和RAD51的RecA同源结构域之间的复合物的结构。BRC重复序列模仿RAD51中的一个基序，该基元充当单个RAD51单体之间低聚的界面，从而使BRCA2能够控制RAD51核蛋白丝的组装，这对于DNA重组期间的链对反应至关重要。RAD51寡聚基序在RecA样重组酶中高度保守，突出了BRC重复序列中核蛋白丝形成机理的共同进化起源。Pellegrini等（2002年） 研究表明，影响BRC重复的与癌症相关的突变破坏了其与RAD51的相互作用，从而对癌症易感性机理有了结构上的了解。

▼ 基因功能
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Jensen等（1996）指出，BRCA2在蛋白质的C末端包含一个类似于格兰宁共有的基序。BRCA1还具有与格兰宁蛋白家族相同的序列同源性和生化类似物。

为了研究Brca2在鼠乳腺上皮细胞中的表达与增殖和分化的关系，Rajan等（1996）证明Brca2 mRNA表达在乳腺上皮增殖和分化过程中受到严格调节，并且似乎与Brca1表达协调调节。这两个基因均显示出在快速增殖的细胞中上调的mRNA表达。因血清缺乏而下调；以细胞周期依赖性方式表达，在G1 / S边界达到峰值。并且在分化的乳腺上皮细胞中响应糖皮质激素而上调。结果表明，这些基因是由参与细胞增殖和分化控制的重叠调控途径诱导的，并可能在其中发挥作用。

米尔纳（Milner）等人（1997）显示人BRCA2的由其第三外显子编码的部分与已知的转录因子具有同源性并且能够激活转录，因此表明BRCA2的潜在功能。BRCA2 N末端（在人与小鼠之间高度保守的区域内）的外显子3序列与JUN的激活域具有相似的序列（165160）。他们发现外显子3内的激活潜能受外显子3两侧立即存在的抑制区（IR1和IR2）的负控制。发现BRCA2与BRCA1一样具有转录激活潜能，为功能性证据提供了证据。 2种蛋白质。确实，在乳腺癌中自然发现的突变会破坏BRCA1和BRCA2的激活潜能，这一事实表明，破坏这种活性可能是家族性乳腺癌子集产生的重要步骤。在这些激活域之外发现的突变可能会影响其他功能。

丹尼尔斯等（2004年）表明BRCA2缺乏会损害通过胞质分裂完成的细胞分裂。小鼠胚胎成纤维细胞（MEF）和HeLa细胞中的Brca2失活通过靶向基因破坏或RNA干扰而延迟并阻止了细胞分裂。在细胞分裂的后期，障碍的细胞分离伴随着肌球蛋白II组织的异常。丹尼尔斯等（2004）建议BRCA2可能在调节这些事件，因为它定位于细胞动力学中体。作者得出的结论是，他们的发现将细胞动力学异常与以染色体不稳定为特征的遗传性癌症综合征联系在一起，这可能有助于解释为什么缺乏BRCA2的肿瘤经常是非整倍性的。

在DNA修复中的作用

Kinzler和Vogelstein（1997）在确定癌症的过程中区分了“守门人”基因和“看守人”基因。关守是通过抑制生长或促进死亡直接调节肿瘤生长的基因。每种细胞类型仅具有一个或几个网闸，给定网闸的失活会导致非常特殊的癌症组织分布。例如，RB1（614041），VHL（608537），NF1（613113）和APC（611731）的遗传突变基因分别导致视网膜，肾脏，雪旺细胞和结肠肿瘤。该基因的母本和父本拷贝都必须改变以用于肿瘤发展。与这些看门人基因或抑癌基因有关，Knudson 2命中假说得到了发展。相反，看守基因的失活不会直接促进肿瘤的发生。相反，瘤形成是间接发生的。失活导致遗传不稳定，导致包括关守者在内的所有基因突变增加。一旦看护基因失活引发肿瘤，由于直接控制细胞生死的其他基因突变的加速，它可能会迅速发展。已知的看门人基因包括负责色皮干燥的核苷酸切除修复基因，Kinzler和Vogelstein（1997）提出将BRCA1（113705）和BRCA2添加到看守基因列表中。与此假设相符，在散发性癌症中很少发现BRCA1和BRCA2的突变，而具有BRCA突变的人发生癌症的风险相对较低。看门人和看门人之间的区别具有重要的实践和理论上的影响。看门者基因缺陷的肿瘤会带来额外的治疗靶点。预期此类肿瘤对诱导通常由所涉及的特定看护基因检测或修复的基因组损伤类型的治疗剂产生有利的反应。Sharan等人的发现（1997） 大多数具有缺陷Brca2基因的细胞对伽玛射线敏感，这表明具有遗传性BRCA突变的乳腺癌患者的肿瘤应比其他乳腺癌对这种辐射更敏感。

Sharan等（1997）确定了Brca2蛋白与DNA修复蛋白Rad51（179617）的相互作用。Brca2缺陷型胚胎的发育停滞，辐射敏感性以及Brca2与Rad51的关系表明，Brca2可能是双链断裂的Rad51依赖性DNA修复中的重要辅助因子，从而解释了Brca2的抑癌功能。Chen等（1998）为了研究它们的亚细胞定位，使用了哺乳动物表达载体来用BRCA1和BRCA2以及几种识别这些蛋白质的抗体转染细胞。他们表明，BRCA1和BRCA2共存于生物化学复合物中，并共定位于体细胞的亚核灶中和突触复合物中的轴向元素上。像BRCA1和RAD51一样，BRCA2在S期细胞暴露于羟基脲或紫外线照射后重新定位到复制位点。因此，BRCA1和BRCA2一起参与与双链断裂修复和/或同源重组的激活相关的一种或多种途径。作者认为，在大多数遗传性乳腺癌和/或卵巢癌病例中，该途径的功能障碍可能是普遍现象。

Patel等（1998）表明，在培养中，带有截短的Brca2的小鼠细胞表现出增殖障碍，并随着传代的进行而恶化。在G1和G2停滞/ M相伴随的p53升高（191170）和p21（116899）表达。对遗传毒性剂（尤其是紫外线和甲磺酸甲酯）的敏感性提高，表明Brca2功能对于幸免于DNA损伤的能力至关重要。检查点激活和凋亡机制在很大程度上不受影响，从而牵涉到Brca2的修复。染色体异常的自发累积（包括断裂和异常的染色单体交换）证实了这一点。这些发现定义了Brca2在DNA修复中的功能，其丧失导致复制失败，诱变敏感性和遗传不稳定性，使人联想到布鲁姆综合征（210900）和范科尼贫血（参见227650）（Patel等，1998）。

夏等（2001年）提供了直接的功能证据，证明人类BRCA2基因促进了同源重组，这包括1条DNA双链断裂修复的主要途径。与涉及多个DNA修复途径的BRCA1相比，BRCA2的状态对其他主要的双链断裂修复途径（即非同源末端连接）没有影响。因此，存在由BRCA2进行的同源重组的特定调节，其可以起到维持基因组完整性和抑制增殖细胞中肿瘤发展的作用。Moynahan等（2001年）我们研究了含有不同BRCA2突变的人和小鼠细胞系通过同源重组修复染色体断裂的能力。他们使用I-SceI核酸内切酶在特定的染色体位点引入双链断裂，他们发现BRCA2突变细胞系重组不足，因此，根据同源性，修复的同源性降低了6倍至100倍以上。细胞系。因此，BRCA2对于有效的同源性定向修复至关重要，大概与RAD51重组酶结合使用。Moynahan等（2001）提出由BRCA2缺乏引起的同源性定向修复受损会导致染色体不稳定，并可能由于缺乏修复或DNA损伤修复而导致肿瘤发生。Davies等（2001年）结果表明BRCA2在调节RAD51的作用中起着双重作用，RAD51是同源重组和DNA修复所必需的蛋白质。首先，RAD51与BRCA2的BRC3或BRC4区之间的相互作用阻止了RAD51形成核蛋白丝。模仿癌症相关的BRCA2突变的BRC3区域的变化未能表现出这种作用。其次，在携带与癌症相关的BRCA2截短的细胞中，RAD51向核的转运是有缺陷的。因此，BRCA2调节RAD51的细胞内定位和DNA结合能力。Davies等（2001年）表明，BRCA2失活后失去这些控制可能是导致基因组不稳定和肿瘤发生的关键事件。

范可尼贫血（FA）核复合体（由FA蛋白A，C，G和F组成）对于防止染色体断裂至关重要。它通过单泛素化激活下游蛋白FANCD2（227646）。然后在DNA损伤位点与BRCA1蛋白缔合。佩斯等（2002）证明FANCE（600901）蛋白质是此核复合体的一部分，结合FANCC（227645）和FANCD2。实际上，FANCE是FANCC核积累所必需的，并提供了FA复合物和FANCD2之间的关键桥梁。与疾病相关的FANCC突变体不与FANCE结合，不能在细胞核中积聚，也无法防止染色体断裂。

Howlett等（2002）发现，从FANCD1推导出的细胞系（605724）患者有BRCA2基因突变等位基因并表达截断BRCA2蛋白（见600185.0016 - 600185.0023）。FANCD1成纤维细胞与野生型BRCA2 cDNA的功能互补恢复了丝裂霉素C（MMC）抗性。Howlett等（2002年）得出的结论是，该结果以共同的途径将Fanconi贫血基因与BRCA1和BRCA2相关联。

人类基因组通常是如此稳定，以致癌症发展所需的许多遗传改变无法积累，除非增加突变率，即基因组在遗传上变得不稳定。遗传不稳定性是BRCA2缺陷型细胞的特征，这些细胞在分裂时会积累破碎和变形的染色体。在缺乏BRCA1的细胞中也发生类似的异常。Venkitaraman（2003）指出，癌症易感基因的网络正在增长，并阐明了癌症易感基因在DNA修复中的作用。ATM（607585），CHEK2（604373），BRCA1和BRCA2基因（通常通过同源重组参与双链DNA断裂的无错误修复）在失活时易患乳腺癌和其他癌症。当ATM和CHEK2蛋白激酶通过信号化使BRCA1等蛋白磷酸化，诱导电离辐射导致双链断裂的存在时，该过程就开始了，从而诱导了它们向DNA修复位点的迁移。DNA重组酶RAD51（179617）被BRCA2携带到相同的位点，并在其羧基末端和DSS1之间形成的DNA结合结构引导那里。这些蛋白质的一致活性最终导致重组产生的无错DNA修复。Venkitaraman（2003）指出，FA蛋白与该途径相关，这是基于以下发现：FA蛋白复合物（称为A，C，D2，E，F和G）触发单独的Fanconi D2蛋白的泛素化及其与BRCA1的共定位（Garcia -Higuera et al。，2001），并且BRCA2在一小部分FA患者中发生了突变（Howlett et al。，2002）。Venkitaraman（2003）的发现强调了同源重组途径在涉及染色体不稳定的疾病发病机理中的重要性。

在酵母2杂交分析中，Hussain等人（2004）观察到，FANCD2绑定到一个高度保守的C端位点在BRCA2也结合FANCG / XRCC9（602956）。FANCD2和BRCA2从人和中国仓鼠野生型细胞的细胞提取物中共免疫沉淀，因此证实了相互作用是在体内发生的。在BRCA2突变CAPAN-1细胞中FANCD2的核灶形成正常，这表明FANCD2募集到DNA修复位点与野生型BRCA2功能无关。在用丝裂霉素C或羟基脲治疗后，FANCD2与RAD51在灶中共定位，并在用羟基脲治疗后与PCNA（176740）紧密共定位。侯赛因等（2004年） 提示FANCD2和FANCG结合到BRCA2的相同位点的观察结果可能表明这3种蛋白在复制相关双链断裂的修复中协同作用。

威尔逊等（2008）发现，XRCC3（600675），BRCA2，FANCD2，和FANCG（602956）以下FANCG的磷酸化形成通过多重配对相互作用的复合物。他们提出至少由这4种蛋白质组成的复合物可促进受损DNA的同源重组修复。

罗蒙诺索夫等（2003）提供了证据，BRCA2在细胞对被封锁的DNA复制的反应中起作用。通常在停滞的复制叉处发现的Y形DNA连接在Brca2缺陷型鼠胚胎成纤维细胞的复制停滞过程中消失，并且伴有双链DNA断裂。复制检查点激酶Chk2的激活不受影响，表明Brca2使停滞的叉处的DNA结构稳定。罗蒙诺索夫等（2003）假设在BRCA2缺乏中复制叉的破坏会触发自发性DNA断裂，从而导致变异和癌症易感性。

董等（2003年）分离出包含BRCA1，BRCA2，BARD1（601593）和RAD51 的全酶复合物，他们将其称为包含BRCA1 和BRCA2的复合物（BRCC）。该复合物显示出UBC5（参见UBE2D1; 602961）依赖性泛素E3连接酶活性。包含BRE（610497）和BRCC3（300617）增强了复合物的泛素化，并且BRCA1中与癌症相关的截短减少了BRE和BRCC3与复合物的结合。BRE和BRCC3对HeLa细胞的RNA干扰增加了细胞对电离辐射的敏感性，并导致G2 / M检查点停滞的缺陷。董等（2003年） 结论认为BRCC是泛素E3连接酶，可在DNA损伤后增强细胞存活率。

杨等（2005）显示全长Brca2同系物（Brh2，来自真菌Ustilago maydis）在相对于Rad51的亚化学计量浓度下刺激Rad51（179617）介导的重组。Brh2将Rad51募集到DNA并促进细丝的成核，然后通过游离Rad51的池延长细丝的成核。Brh2优先作用于双链DNA和单链DNA之间的连接处，对切除的双链断裂的3个碱基的突出端极性具有严格的特异性。杨等（2005）得出结论，他们的结果在RAD51介导的双链断裂修复中建立了BRCA2功能，并解释了在BRCA2相关癌症中这种修复能力的丧失。

Esashi等（2005）证明BRCA2的C末端区域直接地与根本的重组蛋白RAD51相互作用，包含一个由细胞周期蛋白依赖性激酶磷酸化的位点（ser3291）。重组活跃时，S3291的磷酸化在S期较低，但随着细胞向有丝分裂的进行而增加。此修饰可阻止BRCA2和RAD51之间的C末端相互作用。但是，DNA损伤通过减少S3291磷酸化并刺激与RAD51的相互作用来克服细胞周期调控。Esashi等（2005年）得出结论，S3291的磷酸化可能提供调节RAD51重组活性的分子开关，从而深入了解为什么BRCA2 C端缺失会导致放射敏感性和癌症易感性。

布赖恩特等（2005年）表明，缺乏BRCA2的细胞由于缺乏同源重组，因此对PARP（173870）抑制剂具有极高的敏感性，这可能是因为合成的折叠叉无法修复。因此，PARP1活性在同源重组缺陷型BRCA2突变细胞中至关重要。布赖恩特等（2005）利用这一要求是为了仅通过PARP抑制来杀死BRCA2缺陷型肿瘤。用PARP抑制剂治疗可能具有高度的肿瘤特异性，因为只有BRCA2杂合患者中的肿瘤（BRCA2为空）在同源重组方面存在缺陷。布赖恩特等（2005年）得出的结论是，在没有外源性DNA破坏剂的情况下，仅使用DNA修复酶抑制剂选择性杀伤肿瘤代表了癌症治疗的新概念。

农夫等（2005）显示，BRCA1（113705）或BRCA2功能异常出乎意料，并深刻地使细胞对PARP酶活性的抑制作用敏感，从而导致染色体不稳定，细胞周期停滞和随后的细胞凋亡。这似乎是因为对PARP的抑制导致通常​​通过同源重组修复的DNA损伤的持续存在。农夫等（2005）的结论是，他们的结果说明了不同的途径如何协同修复损伤，并表明针对特定DNA修复途径的靶向抑制可能允许设计针对癌症的特异性且毒性较小的疗法。

通过共免疫沉淀分析，Xia等（2006）发现，PALB2（610355）和BRCA2从几种人类细胞系的裂解物中共免疫沉淀。差异提取显示BRCA2和PALB2与稳定的核结构相关，并且可能与染色质复合。BRCA2的免疫耗竭使PALB2大量消耗，而PALB2的免疫耗竭使几乎所有BRCA2消耗。BRCA1丰度未受到明显影响。包含BRCA2和PALB2的S期病灶在电离辐射后经历了分散和重新聚焦，表明PALB2像BRCA2一样参与了DNA损伤反应。小干扰RNA耗尽PALB2很大程度上废除了BRCA2焦点形成。即使在耗尽PALB2的细胞中进行电离辐射后，也未观察到BRCA2病灶。PALB2似乎促进BRCA2与核结构的稳定结合，使BRCA2摆脱蛋白酶体介导的降解作用。在乳腺癌患者中鉴定出的多个种系BRCA2错义突变似乎破坏了PALB2的结合，并使BRCA2的基于同源重组的DNA双链断裂修复功能失效。

Shivji等（2006）指出，BRCA2的各个BRC重复序列可以促进或抑制RAD51的掺入（179617）转化为活性核蛋白丝。使用共免疫沉淀分析，他们显示了一个包含1,127个氨基酸的BRCA2重组片段，该片段包含BRCA2的整个BRC重复结构域（BRC1至BRC8），结合了越来越多的RAD51，这表明每个BRCA2（BRC1-8）分子中都有多个RAD51结合位点。电泳迁移率变动分析表明BRCA2（BRC1-8）以浓度依赖性方式增强了RAD51与dsDNA的结合。虽然分离的哺乳动物RAD51在存在ATP和生理离子浓度的情况下在体外显示相对较差的重组酶活性，但BRCA2（BRC1-8）强烈刺激了RAD51依赖的链交换，并需要Mg（2+）和ATP。Shivji等（2006年）得出的结论是，BRCA2的完整BRC重复结构域显示出牢固的RAD51结合，并且BRCA2是RAD51介导的同源重组的关键辅助因子。

Jensen等（2010年）报道了BRCA2的纯化，并表明它既与RAD51结合，又通过促进RAD51在ssDNA上的组装来增强重组DNA的修复。BRCA2通过将RAD51靶向dsDNA而不是dsDNA上的ssDNA，从而使RAD51能够取代ssDNA的复制蛋白A（RPA; 179835），并通过阻止ATP水解来稳定RAD51 ssDNA细丝。BRCA2不会对与RPA复合的ssDNA进行退火，这意味着它在涉及ssDNA退火的修复过程中无法直接发挥作用。詹森等人的发现（2010年）表明BRCA2是同源重组的关键介体，并为理解该DNA修复过程如何被BRCA2突变破坏提供了分子基础。

Jirawatnotai等（2011）等人对几种类型的人类肿瘤中的细胞周期蛋白D1（168461）蛋白伴侣进行了一系列蛋白质组学筛选，发现细胞周期蛋白D1直接与RAD51结合，而细胞周期蛋白D1-RAD51的相互作用被辐射诱导。与RAD51一样，细胞周期蛋白D1以依赖BRCA2的方式被募集到DNA损伤位点。人癌细胞中细胞周期蛋白D1水平的降低会损害RAD51对受损DNA的募集，阻碍同源重组介导的DNA修复，并增加细胞对体内和体外辐射的敏感性。在缺乏视网膜母细胞瘤蛋白（614041）的癌细胞中看到了这种效果，该蛋白不需要D细胞周期蛋白进行增殖。Jirawatnotai等（2011年） 得出的结论是，他们的发现揭示了核心细胞周期蛋白在DNA修复中的出乎意料的功能，并表明靶向细胞周期蛋白D1在视网膜母细胞瘤阴性癌症中也可能是有益的，据认为这些细胞不受细胞周期蛋白D1抑制作用的影响。

威利斯等（2014年）报道了大肠杆菌Tus / Ter复合物可以被工程化，以诱导小鼠细胞中的位点特异性复制叉停滞和染色体同源重组（HR）/姐妹染色单体重组（SCR）。Tus / Ter诱导的HR要求对双向制动叉进行处理。威利斯等（2014）发现Brca1（113705）C端串联BRCT重复和由外显子11编码的Brca1区域，涉及肿瘤抑制的2个Brca1元件，控制Tus / Ter诱导的HR。Brca1或Brca2的失活会增加在Tus / Ter停滞的叉子上“长途”基因转化的绝对频率，这是对位点特异性内切核酸酶介导的染色体双链断裂未观察到的结果。因此，失速叉的HR的调节不同于孤立于复制叉产生的双链断裂时的HR。威利斯等（2014年）提出，停滞的复制叉处异常的长程HR会导致BRCA突变细胞的基因组不稳定和乳腺癌/卵巢癌易感性。

通过同源重组进行的DNA修复在G1细胞中受到高度抑制，以确保有丝分裂重组仅发生在姐妹染色单体之间。Orthwein等（2015）报道说，细胞周期控制BRCA1与PALB2（相互作用610355）-BRCA2约束BRCA2功能到S / G2期在人体细胞中。Orthwein等（2015）发现PALB2上的BRCA1相互作用位点被E3泛素连接酶靶向，该酶由KEAP1（606016）（一种与PALB2相互作用的蛋白）与滞蛋白-3（603136）-RBX1（603814）组成。PALB2泛素化会抑制其与BRCA1的相互作用，并被泛素化酶USP11（300050），它本身处于细胞周期控制之下。通过RAD51（179617）募集，计划外DNA合成和基于CRISPR-Cas9的基因靶向测定，BRCA1-PALB2相互作用的恢复与DNA末端切除的激活相结合足以在G1中诱导同源重组。Orthwein等（2015年）得出的结论是，在G1中禁止同源重组的机制至少包括抑制DNA末端切除，以及将BRCA2募集到DNA损伤位点的多步阻滞，这涉及到对BRCA1-PALB2-BRCA2复合物组装的抑制。

Bhatia等（2014年）证明了人类TREX-2复合物参与了mRNP的生物发生和输出，阻止了基因组的不稳定性，这是由γ-H2AX（ser139磷酸化的组蛋白H2AX，601772）和53BP1（605230）的聚集和单个TREX-2亚基PCID2（613713），GANP（603294）和DSS1（601285）耗尽的细胞中的单细胞电泳。Bhatia等（2014年）表明，与DSS1结合的BRCA2修复因子也与细胞中的PCID2相关。RNase H1的增强型绿色荧光蛋白标签杂合结合域的使用（604123）和S9.6抗体未在TREX-2缺失的细胞中检测到R环，但在BRCA2缺失的细胞中检测到了R环的积累。Bhatia等（2014年）得出的结论是，该结果表明R环在细胞中频繁形成，并且需要BRCA2对其进行处理。

▼ 分子遗传学
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家族性乳腺癌-卵巢癌易感性2

在与13q12染色体相关的乳腺癌家庭中（612555），Wooster等人（1995）在BRCA2基因中鉴定出6种不同的种系突变（参见，例如600185.0001），每种均导致对转录单位的开放解读码组的严重破坏。

Tavtigian等在基于连锁分析和/或存在一例或多例男性乳腺癌的18个家族性乳腺癌患者中，选择了9个（1996）确定了BRCA2基因中潜在有害的序列改变（参见，例如600185.0007）。除1外，所有3个核苷酸的缺失均涉及核苷酸的缺失，从而改变阅读框，导致BRCA2蛋白被截断。没有发现错义或无意义的突变。作者指出，BRCA2的突变谱不同于BRCA1的突变谱：微插入和点突变在BRCA1中与微缺失（在BRCA2中占主导地位）大致相同。

Weber等（1996年）使用蛋白质截短试验（PTT）分析了69个未选择的冷冻乳腺肿瘤切片样品中的3个BRCA2大外显子（第10、11和27号外显子）。他们发现了原发性乳腺导管癌中BRCA2的体细胞突变：外显子11中1882核苷酸的1 bp缺失导致移码，9个新氨基酸的添加以及894密码子的翻译终止。杂合性丧失（在两个微卫星标记D13S260和D13S171中也证实了LOH），它们位于BRCA2基因座的侧面。

Miki等（1996年）使用PCR-SSCP筛选了100例来自日本患者的BRCA2突变原发性乳腺癌。他们发现了2个种系突变和1个体细胞突变。种系突变之一是在第22外显子中插入Alu元件，这导致跳过第22外显子的选择性剪接。

弗里德曼（Friedman）等人（1997年）分析了来自加利福尼亚州南部的54例男性乳腺癌病例中BRCA1和BRCA2基因种系突变的系列。在9名患者中发现了至少一名一级亲属的乳腺癌和/或卵巢癌家族病史（17％）。另有7名（13％）报告至少有一名二级亲戚且无一级亲属的乳腺癌/卵巢癌。54例患者未显示出种系BRCA1突变。另一方面，发现2名男性乳腺癌患者（占总数的4％）在BRCA2基因中带有新的截短突变。2人中只有1人具有癌症家族史，一级亲属中有1例卵巢癌。

为了确定BRCA2在散发性乳腺癌和卵巢癌中的作用，Lancaster等人（1996）使用技术的组合筛选了整个BRCA2基因突变在70个原发性乳腺癌和55个原发性上皮性卵巢癌中。他们发现7​​0例乳腺肿瘤中有2例发生了改变，没有卵巢癌。在乳腺癌中发现的一种改变是2 bp缺失（4710delAG），随后被证明是种系突变。另一个是未知意义的体细胞错义突变（asp3095-to-glu）。结果提示给Lancaster等（1996年），BRCA2是乳腺癌和卵巢癌中体细胞失活的极少发生的靶标。滕等（1996）结果相似；在包括乳腺癌在内的所有癌症中，BRCA2突变似乎都不常见。但是，胰腺肿瘤细胞系中可能的种系突变表明BRCA2在该肿瘤中起作用。Krainer等（1997年）在73名早期发病（按32岁）乳腺癌的女性中，有2名发现了明确的BRCA2突变，这表明BRCA2与BRCA1的发病率相关（p = 0.03）。

预测大多数BRCA2突变会导致蛋白质产物被截短。已知最小的与癌症相关的缺失从C末端仅去除了构成BRCA2的3,418个残基中的224个，这表明这些末端氨基酸对于BRCA2的功能至关重要。通过研究一系列带有绿色荧光蛋白（GFP）标签的BRCA2缺失突变体，西班牙等人（1999）发现核定位依赖于驻留在BRCA2的最后156个残基中的2个核定位信号。与该观察结果一致，发现内源性截短的BRCA2突变体6174delT是细胞质的。这些研究共同为为什么绝大多数BRCA2突变体不起作用的原因提供了简单的解释：它们不易位入细胞核。

Welcsh和King（2001）回顾了BRCA1和BRCA2的致突变性，并列出了它们的相互作用，修饰和调节蛋白，以解释为什么这2个基因的突变会特异性导致乳腺癌和卵巢癌。

Fackenthal等（2002）指出，在有强烈乳腺癌家族史的患者中，对BRCA1和BRCA2基因进行基因检测的主要限制是由于未分类的BRCA1和BRCA2序列变异，结果尚不明确。许多已知的有害BRCA1和BRCA2突变会影响剪接，并且这些突变通常位于内含子/外显子边界附近。但是，也可能存在潜在的内部外显子突变，这些突变会破坏功能性外显子剪接增强子（ESE）序列，从而导致外显子跳跃。Fackenthal等人使用先前建立的序列矩阵对推定的ESE基序进行评分（2002年）系统地检查了几个BRCA2突变的潜在ESE破坏突变，并鉴定了thr2722-to-arg突变（600185.0025）与患有乳腺癌的家庭中的受影响个体隔离开来，并破坏了3个潜在的ESE站点。该突变引起有害的蛋白质截短，并提出了一种潜在的有用的方法，用于确定BRCA1和BRCA2的许多未分类变体的子集的临床意义。

Lesnik Oberstein等（2006年）对2兄弟和4例孤立患者的基因组DNA进行了基于全基因组1Mb分辨率比较基因组杂交，这些患者均进行了Peters-plus综合征的临床诊断，这是由B3GALTL基因的突变引起的（610308）染色体13q12。发现这两个兄弟在13q12.3-q13.1上的间质缺失约为1.5 Mb，包括BRCA2基因。在他们的母亲和两名死于乳腺癌的女性亲属中发现了这种缺失。因此，该缺失构成了与家族性乳腺癌相关的大的新型BRCA2重排。

Casilli等（2006年）使用短荧光片段定量多重PCR（QMPSF）筛选了BRCA1和BRCA2突变为阴性的120例家族性乳腺癌家庭的BRCA2种系重排。在3个家族中鉴定出三个新颖且独特的BRCA2缺失：第14至18外显子缺失，第15和16外显子缺失，第12和13外显子缺失。Casilli等人结合来自为该研究选择的194个家族的较大队列的数据，其中鉴定出36个BRCA2突变（2006年）估计种系BRCA2突变中约有7.7％是重排，这与重排对BRCA1突变谱的贡献相似（约15％）。

伊斯顿等（2007）对BRCA1（113705）和BRCA2乳腺癌易感基因中1,433个临床意义未知的序列变异体进行了系统的遗传评估。他们确定了43个比对大于20比1的序列变异，以支持BRCA1中乳腺癌的因果关系和BRCA2中17个乳腺癌的因果关系。共有133个临床意义未知的变体，其风险中性的赔率至少为100：1。那些有因果关系的证据被预测会影响剪接，落在BRCA直系同源基因中高度保守的位置，并且更有可能位于蛋白质的特定结构域中。

Antoniou等人在来自33个研究中心的9,442个BRCA1和5,665个BRCA2突变携带者的研究中（2009）发现11p15.5号染色体上LSP1（153432）中SNP rs3817198的次要等位基因（C）仅与BRCA2突变携带者的乳腺癌风险增加相关（p趋势= 2.8 x 10（-4））。伊斯顿等（2007）确定了rs3817198。SNP rs3817198和另一位在2q35的rs13387042似乎在BRCA2突变携带者的乳腺癌风险中呈倍增相互作用。

Wang等（2010）在2个乳腺癌全基因组关联研究（GWAS）中鉴定了350个SNP的3,451个BRCA1和2,006个BRCA2突变携带者的基因型。BRCA1携带者中的8个SNP和BRCA2携带者中的12个SNP，比预期的数量更多，与乳腺癌风险显着相关。在BRCA2载波中，LOC134997中的rs9393597和FBXL7中的rs12652447（605656）显示出最强的关联性（p（趋势）= 6 x 10（-5），95％CI 1.25-1.92和p（趋势）= 1.7 x 10（-4），95％CI 1.16-1.62）。协会的规模和方向与最初的GWAS一致。在随后的风险评估研究中，基因座似乎对BRCA1和BRCA2携带者的乳腺癌风险呈倍增相互作用。

前列腺癌

爱德华兹等（2003年）筛选了263位55岁之前患有早发性前列腺癌的男性生殖系突变的BRCA2完整编码序列（176807）。在6名男性（2.3％）中发现了蛋白质截断突变（参见例如600185.0026），其全部聚集在卵巢癌聚集区域之外。由有害种系BRCA2突变引起的56岁时患前列腺癌的相对风险是23倍。有突变的患者中有四位没有乳腺癌或卵巢癌家族史。这些结果证实了BRCA2是高风险的前列腺癌易感基因。

在940名患有前列腺癌的Ashkenazi以色列人中，Giusti等人（2003年）测试了从石蜡切片中获得的3个犹太建国突变的DNA：BRCA1中的185delAG（113705.0003）和5382insC（113705.0018）和BRCA2中的6174delT（600185.0009）。他们估计，在以色列阿什肯纳兹人中，与BRCA突变相关的前列腺癌增加了2倍。没有或没有创始人突变的病例的组织病理学特征之间没有差异，在有或没有创始人突变的病例之间的平均诊断年龄也没有差异。

其他癌症

Schutte等人 在人胰腺腺癌中（260350）（1995）证明了纯净的删除在染色体13q12.3的1-cM区域在6-cM区域的被识别的BRCA2基因座。他们认为，BRCA2基因可能与多种肿瘤类型有关，并且可能起抑癌基因的作用，而不是占主导地位的癌基因。

Garcia-Marco等（1996）使用荧光原位杂交技术分析了慢性淋巴细胞白血病（CLL；见151400）中的13号染色体缺失。他们证实35例CLL患者中有80％缺失了包含BRCA2基因的1-Mb 13q12.3基因座。在60％的病例中检测到BRCA2的纯合缺失。在63％的病例中发现删除了DBM（109543），DBM 是先前描述的用探针D13S25检测到的13q14基因座。Garcia-Marco等（1996年）得出结论，他们的数据提供了证据，表明位于13q12.3的B细胞CLL中存在新的抑癌基因座。他们推测，位于最小缺失区域内的BRCA2是这种新的B细胞CLL肿瘤抑制基因的候选基因。

Jonsson等（2019）分析了17152例被诊断患有55种癌症类型中的1种的癌症患者的生殖细胞，血液和匹配的肿瘤组织，其中对多达468个与癌症相关的基因进行了前瞻性临床测序，以指导晚期和转移性疾病的治疗决策。Jonsson等（2019）定义了BRCA1和BRCA2基因的体细胞功能丧失改变，并确定了BRCA1和BRCA2的种系致病性和可能的​​致病性变体。Jonsson等（2019）结果表明，分别有2.7％和1.8％的晚期癌症患者和BRCA1或BRCA2的生殖系病原性或体细胞功能丧失改变，双等位基因失活的选择性压力，同卵依赖型表型渗透和对PARP的敏感性仅在与BRCA1 / 2携带者中遗传性癌症风险增加相关的肿瘤类型中观察到抑制作用。相反，在患有非BRCA相关癌症类型的患者中，这些BRCA1 / 2突变类型的大多数携带者具有孤立于突变BRCA1或BRCA2的肿瘤发病机制的证据。总体而言，BRCA突变是某些肿瘤必不可少的发现事件，但在其他大部分癌症中，它似乎在生物学上是中性的，这种差异主要受肿瘤谱系的影响，对疾病的发病机理有影响，

范可尼贫血D1型

在27名FANCD1（605724）的患者中，BRCA2出现双等位基因突变，其中26例来自文献，1例被新诊断（2007年）分析了突变的严重程度，并根据其与杂合子中乳腺癌的相关性及其预测的功能作用将其分类。20个突变是移码或截短，3个涉及剪接位点，5个是严重程度未知的错义变体，2个是良性多态性。5例具有VATER 关联的患者（192350），其中1例患有VACTERL和脑积水（VACTERL-H; 276950）。据报告有13例患者患有白血病，15例有实体瘤。6名患者有2个或更多恶性肿瘤。到5.2岁时，任何恶性肿瘤的累积概率为97％。IVS7 + 1G-A（600185.0033）和IVS7 + 2T-G（600185.0034）与急性骨髓性白血病有关，而886delGT（600185.0027）和6174delT（600185.0009）相关）脑瘤。但是，患有其他等位基因的患者发生这些事件的风险仍然很高。错义突变在BRCA2蛋白的高度保守区域中形成了独特的簇。一小部分在BRCA2中出现双等位基因突变的患者在表型严重性方面与众不同，具有早期发作，白血病和特定实体瘤的高发病率，并且可能代表范可尼贫血的极端变异。在携带者中，有几个等位基因与癌症无关。Alter等人研究的27例FANCD1患者（来自21个家庭）中有5例（2007年）具有3个或更多的VATER关联异常。在这些患者中，BRCA2的两个突变均被视为有害或可能有害。在5名患有VATER关联的患者中，有2位堂兄兄妹患有脑瘤。1名患有AML；另一个患有威尔姆斯瘤，神经母细胞瘤和脑瘤；另一例患者患有髓母细胞瘤，年龄为3.1岁。

Weinberg-Shukron等（2018）报道了患有FANCD1的2个姐妹，他们表现出XX卵巢发育不良，它们是BRCA2突变的复合杂合子。一个是无意义的突变（V2527X），另一个是在最后一个外显子末端出现的一个1 bp的缺失（c.9693delA，Ser3231fsTer16）。仔细检查后，两个女孩都有明显的小头畸形和一些咖啡色斑点。其中一名姐妹在5岁时被诊断出患有白血病，并已缓解14年。另一姐妹在评估时没有恶性病史。一名兄弟在13岁时死于早幼粒细胞白血病。

▼ 基因型/表型的相关性
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Gayther等（1997）报道，相对于乳腺癌的发生率，卵巢癌比例较高的家庭倾向于在外显子11的3.3-kb区域内发生突变。他们将这一区域称为BRCA2区域，以核苷酸3035和6629为界，“卵巢癌群集区域”或OCCR。Neuhausen等（1998）提交的数据与以前的报告一致，即OCCR突变的家庭中卵巢癌的发生率较高，但较高的发生率在统计学上并不显着。有充分的证据表明，尽管特定突变可以解释乳腺癌的诊断年龄，但只有8％的诊断变异可以解释，而且没有家庭特异性效应的证据。与OCCR突变相关的病例在诊断时的平均年龄比该区域以外的病例明显长（48岁对42岁； p = 0.0005）。为了确认和扩展对OCCR的观察，Thompson和Easton（2001）分析了164个BRCA2家族的数据集。他们发现OCCR突变与乳腺癌风险显着降低和卵巢癌风险显着相关。有证据表明，OCCR突变携带者患前列腺癌的风险较低，但没有证据表明男性患乳腺癌的风险有所不同。到80岁时，估计BRCA2突变的男性携带者患乳腺癌的累积风险为6.92％。OCCR与RAD51结合域的重合提示了癌症风险变化的可能机制。

三个犹太创始人突变，185delAG（113705.0003）和5382insC（113705.0018）BRCA1和6174delT（600185.0009）BRCA2基因，已经在乳腺癌和卵巢癌患者的德系已经确定。弗里德曼（Friedman）等人（1998）汇总了以色列4个癌症/遗传中心的结果，以分析约1,500名乳腺癌/卵巢癌Ashkenazi患者中是否存在双重杂合性以及任何这些突变的纯合性。尽管少数病例不能得出明确的结论，但结果表明，BRCA1和BRCA2种系突变的双重杂合性的表型效应不是累积性的。这与观察到的一致，即BRCA1和BRCA2基因为纯合敲除的小鼠的表型与BRCA1敲除为小鼠的表型相似。这表明BRCA1突变比BRCA2突变具有上位性。所描述的双重杂合子中的两个具有生殖问题：

希利等（2000）指出，在英国东安格利亚，BRCA2基因突变占所有乳腺癌病例的不到2％。他们提出，低外显率等位基因解释了遗传性乳腺癌的更大部分。他们认为，BRCA2等高度易感基因中的多态变异体可作为这种角色的候选者。

使用数学模型分析Healey等报道的BRCA2 N372H多态性数据（2000年）以及其他8个人群的数据，Teare等（2004）发现显着的证据与女性杂合子优势一致，但没有证据表明男性的基因型特异性选择。

Risch等（2001）发现卵巢癌，结肠直肠癌，胃癌，胰腺癌和前列腺癌仅在外显子11的卵巢癌簇区域出现突变时才发生在BRCA2突变携带者的一级亲属中。突变不在OCCR范围内。对于所有位点组合的癌症，男性的BRCA2突变的估计外显率高于女性，分别为53％和38％。结果表明，BRCA2突变可能被证明是男性携带者比先前认为的更大的癌症原因。

在对西班牙家庭的研究中，Diez等人（2003年）无法证实盖瑟等人的结论（1997）和Thompson和Easton（2001）认为，卵巢癌比例高的家庭中的BRCA2截短突变似乎聚集在外显子11的3.3kb区域，位于核苷酸3035和6629之间。

Van Asperen等（2005年）在一项全国性研究中确定了139个荷兰BRCA2家族中具有66种不同致病突变的乳腺癌和卵巢以外部位的癌症风险。为了避免测试偏倚，他们选择不估计类型携带者的风险，而选择1,811位男性和女性家庭成员，他们有50％的先验概率成为携带者。通过将观察到的数目与基于荷兰癌症发生率的预期数目进行比较，确定除乳腺癌和卵巢癌以外的每个携带者位点的相对风险（RR）。观察到四个癌症部位的过度风险：胰腺（RR 5.9），前列腺（RR 2.5），骨骼（RR 14.4）和咽部（RR 7.3）。几乎所有增加的风险仅对男性具有统计学意义。

▼ 动物模型
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Lee等（1999）报道的从主轴组装检查点的BRCA2缺陷型小鼠表现出功能障碍的肿瘤，伴随着的p53（突变191170），BUB1（602452），和Mad3L基因。Brca2截短沉淀的染色体畸变可以被突变形式的Bub1和p53抑制。因此，作者得出的结论是，有丝分裂检查点基因的失活突变可能与遗传性乳腺癌发病机制中的BRCA2缺乏症配合，对治疗具有重要意义。

路德维希等（1997）创造了通过有针对性的破坏而缺乏Brca1的小鼠，导致外显子2的缺失。它们还通过替换外显子11的一个片段破坏了Brca2。杂合子与野生型同窝动物没有区别。Nullizygous胚胎发育发育迟缓和混乱，并在发育早期死亡。在Brca1突变体中，异常的发生要早于1天，并且它们的表型特征和死亡时间高度可变，而Brca2空的胚胎的表型则更加均匀，并且它们可以存活至少8.5天的胚胎。Brca1 / Brca2双突变体与Brca1-null突变体相似。路德维希等（1997）报道Brca1-或Brca2-null突变的影响在p53-null背景下不太严重。

铃木等（1997）通过有针对性地破坏Brca2基因而产生了缺乏Brca2的小鼠，其中外显子10和11被删除。所有纯合小鼠在胚胎第9.5天之前死亡。突变表型的范围从没有胃化的严重发育迟缓的胚胎到形成中胚层并存活到发育8.5天的尺寸减小的胚胎。尽管凋亡是正常的，但体内和体外Brca2（10-11）-缺失突变体的细胞增殖均受到损害。此外，细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂p21的表达（116899）增加了。因此，Brca2（10-11）-缺失突变小鼠的表型与Brca1（5-6）-缺失突变体相似，但受影响较小。这两个基因中任何一个的表达在另一个的突变胚胎中均不受影响。铃木等（1997）得出结论，BRCA2，像BRCA1，是胚胎发生过程中细胞增殖所必需的。Brca1和Brca2突变体之间在表型上的相似性表明，这些基因在胚胎发生过程中可能具有协同作用或聚合功能。

琼克斯等（2001年）开发了在包括乳腺上皮在内的各种上皮组织中失活的Brca2和/或p53的条件突变体。尽管携带条件性Brca2等位基因的小鼠中未出现肿瘤，但携带条件性Brca2和Trp53等位基因的雌性小鼠经常发生乳腺和皮肤肿瘤。1个野生型Brca2等位基因的存在导致肿瘤形成明显延迟；野生型Brca2等位基因的丢失发生在这些肿瘤的子集中。琼克斯等（2001年）得出结论，BRCA2和p53的失活结合以介导乳腺肿瘤发生，并表明p53途径的破坏在与BRCA2相关的乳腺癌中至关重要。

沃伦等（2003）证明，在鸡B细胞株DT40中，BRCA2突变的杂合性导致生长速率降低，细胞死亡增加，对特定DNA损伤剂的敏感性增强以及辐射后RAD51（179617）焦点形成减少。作者假设在某些细胞类型中，BRCA2突变的杂合性可能直接导致基因组不稳定性。

Weinberg-Shukron等（2018）与野生型对照杂交的雌性和雄性Dmbrca2-null苍蝇。与野生型对照雄性杂交的Dmbrca2空雌性蝇的产卵量不到野生型蝇对照的5％，这些突变雌蝇产下的少数卵具有异常的形态特征，包括蛋壳透明度，圆形和扁平状形状，并且融合或没有背面附属物。在Dmbrca2无性雄性蝇与野生型对照雌性蝇的杂交中，产卵量没有明显改变，并且卵的形态特征正常。但是，实际上没有子代能够从任何一个杂交中幸存下来。杂合Dmbrca2交配对卵或后代的数量没有影响。

▼ 等位基因变异体（34个示例）：
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.0001卵巢卵巢癌，家族，易感性至2
BRCA2、6-BP DEL，PHE-TER
Wooster等人在一个乳腺癌-卵巢癌（BROVCA2; 612555）与13q染色体明显相关的家庭中（1995）发现BRCA2基因杂合的6 bp删除，导致1个外显子的最后5个碱基的删除，内含子的5个主要剪接位点的保守的G删除，并且密码子的直接转换TTT为苯丙氨酸至终止密码子TAA。

.0002卵巢癌，家族，易感性，2
BRCA2，2-BP DEL，6503TT
通过与早发性乳腺癌谁共享仅是与疾病分离13Q微卫星标记的单倍体测序的个体假定BRCA2基因（BROVCA2; 612555），伍斯特等（1995）发现在CRC B196和CRC B211家族中分别有TG缺失（600185.0003）和TT缺失。

Khittoo等人在一个印第安人家庭的两个姐妹中居住了至少5代（2001）发现6503delTT突变与乳腺癌有关。已经在地理上不同的人群中发现了这种突变，并且在某些情况下，具有该突变的家族已显示出具有相同的基因内多态性（Neuhausen等，1998）。）。在毛里求斯家庭中发现的突变的单倍型不同于在其他具有相同突变的人群中发现的单倍型，这表明它是在该人群中孤立出现的。毛里求斯是非洲东南沿海印度洋的一个小岛，1715年被法国人殖民，1810年至1968年成为英国人，其孤立后成为该国的财产。目前的毛里求斯人口至少由4个主要种族组成。

.0003卵巢癌，家族，易感性，2
BRCA2，2-BP DEL
对于在BRCA2基因（6503delTT）2-bp缺失这是在复合杂合状态中发现患者早发型乳房癌的讨论;（BROVCA2 612555通过）伍斯特等（1995），参见600185.0002。

.0004卵巢卵巢癌，家族，易感性，2
BRCA2，2-BP DEL
在一个患有乳腺癌的家庭中（BROVCA2; 612555），Wooster等人（1995年）发现了CT缺失，该缺失是在很短的重复序列中出现的：CTCTCT。该特征是许多基因中缺失/插入突变的特征，推测是由于DNA合成过程中的滑动。

.0005卵巢卵巢癌，家族，易感性，2
BRCA2，1-BP DEL
Wooster等人在蒙特利尔的2个患有乳腺癌的家庭中（BROVCA2; 612555）（1995）发现BRCA2基因分别是T缺失和AAAC缺失（600185.0006）。这两个家庭都包括一名男性乳腺癌病例。先前的分析表明，此类家族中的大多数具有BRCA2突变（Stratton等，1994）。

.0006卵巢癌，家族，易感性，2
BRCA2，4-BP DEL
为了讨论在乳腺癌-卵巢癌患者中以复合杂合状态发现的BRCA2基因中的4-bp AAAC缺失（BROVCA2；612555），由Wooster等人提供（1995），参见600185.0005。

.0007卵巢卵巢癌，家族，易感性，2
BRCA2，1-BP DEL，8525C
Tavtigian等在连锁分析和/或存在1个或更多男性乳腺癌病例的基础上选择了18个乳腺癌家庭中的10个（BROVCA2; 612555）（1996）确定了BRCA2基因的微缺失。微缺失之一涉及密码子2766中的核苷酸C8525。这种缺失导致移码，在密码子2776处产生终止信号。

.0008卵巢卵巢癌，家族，易感性至2
BRCA2、3-BP DEL，THR1302DEL
Tavtigian等人研究的具有微缺失的10个乳腺癌家族之一（BROVCA2; 612555）（1996年）删除了构成苏氨酸密码子1302的3个核苷酸。除了在1个家族的mRNA中缺失第2外显子外，所有微缺失家族均具有移码突变，导致过早终止。

.0009卵巢卵巢癌，家族，易感性，2
胰腺癌，对2的
敏感性，包括范康尼贫血，补充组D1，包括
BRCA2，1-BP DEL，6174T
乳腺癌

Neuhausen等（1996年）调查了200例早发性乳腺癌女性的6174delT移码突变的频率（BROVCA2；612555）。在80岁的42岁之前被诊断患有乳腺癌的Ashkenazi犹太妇女中，有6人被发现是该突变的杂合子，而在93名同年龄被诊断出患有乳腺癌的非犹太妇女中未发现该突变。在先证者中，在年龄在42至50岁之间发生乳腺癌的27个犹太家庭中，有2个检测到了这种突变。Ashkenazim中6174delT突变的频率估计为每1000个中有3个。

Roa等人在大约3,000个Ashkenazi犹太人样本的基于人群的研究中（1996）确定BRCA1 185delAG突变（113705.0003）和BRCA2 6174delT突变构成了Ashkenazim中易患遗传性乳腺癌的2个最常见的突变等位基因。BRCA2中的6174delT突变表现出较低的渗透率，因为它的载带频率为1.52％，而更常见的乳腺癌病因185delAG突变的出现频率为1.09％。

Oddoux等（1996年）发现del6174T突变的患病率约为1％（置信区间0.6-1.5）。据估计，del6174T突变在42岁时患乳腺癌的相对风险为9.2，而185delAG突变为31。

如在其他地方所指出的，在阿什肯纳兹犹太人的个体中，估计BRCA1 185delAG和BRCA2 6174delT突变分别存在于人口的1.05％和1.36％中。大约20％的42岁以下的犹太乳腺癌病例和大约32％的犹太乳腺癌家族可归因于BRCA1 185delAG突变。相比之下，只有不到8％的42岁以下的乳腺癌病例和约4％的乳腺癌家族可归因于BRCA2 6174delT突变。在BRCA2家族中，男性乳腺癌和其他几个部位的癌症过多（Ozcelik等，1997年摘要）。

Tesoriero等人在一名40岁之前发展为具有腋淋巴结转移的高度乳腺癌患者中（1999）确定了BRCA1的从头突变（3888delGA；113705.0028），并且该突变是BRCA2基因的6174delT。尽管BRCA2的6174delT突变在犹太人后裔中很常见（Neuhausen et al。，1996），但是在该家族中没有已知的犹太血统。BRCA1的3888delGA突变起源于父亲的种系。父亲继承了BRCA2的6174delT突变，他父亲在五十多岁时患了前列腺癌。

胰腺癌

Ozcelik等（1997）研究了种系BRCA2突变对胰腺癌（PNCA2; 613347）在4个月内见过的41例患者中，无视家族史选择。在2名患者中发现突变（4.9％）；一个具有先前未描述的6076delGTTA突变，另一个具有6174delT突变。后者是该队列中13名犹太人中的1名。在随后的15年中对犹太人中26种胰腺癌进行的一项研究中，他们发现3个患者中有6174delT突变；而在15年中，有6174delT突变。在55个非犹太人胰腺对照中未发现6174delT突变。研究人员认为，识别胰腺癌高危人群的能力可能为开发和评估旨在降低死亡率的预防和早期检测方案提供机会。

墨菲等（2002年）对29例胰腺癌的BRCA2基因进行了测序，发现5例患者（17.2％）的突变此前曾被报道为有害的。3名患者携带了常见的6174delT移码突变，其中2名具有剪接位点突变。在5个BRCA2突变携带者中，有2个曾报告有乳腺癌家族史。没有人报告卵巢癌家族史。这些发现证实了具有BRCA2突变的个体罹患胰腺癌的风险增加，并将种系BRCA2突变确定为家族性胰腺癌中最常见的遗传遗传改变。

范科尼贫血

Alter等（2007年）描述了补充组D1（FANCD1; 605724）患有范可尼贫血的女婴，其在Q3066X（600185.0032）的复合杂合性中携带6174delT突变。在子宫内已发现脑积水，肾融合和发育迟缓。出生时，她患有宫内发育迟缓，角膜混浊（诊断为Peter异常；见604229），肛门位于前部，小肾脏和长拇指且松弛度增加。这个星座导致对VACTERL-H的后来诊断（276950）。在3.1岁的时候，她被诊断出患有髓母细胞瘤。Alter等（2007年）描述了乳腺癌和乳腺癌相关癌症的悠久家族史。Alter等（2007）指出，另外有2名FANCD1患者具有这种突变的VATER关联特征（192350）携带这种突变（Alter and Tenner，1994 ; Offit等，2003）。这些同胞患者也患有脑瘤。携带该突变和886delGT的第三名FANCD1患者（600185.0027）患有髓母细胞瘤（Offit等，2003）。

爱德华兹等（2008）发现对聚（ADP-核糖）聚合酶（PARP；173870）抑制的抗性可以通过删除BRCA2中的突变来获得。爱德华兹等（2008年）从人CAPAN1胰腺癌细胞系衍生的抗PARP抑制剂的克隆，该克隆在BRCA2中携带6174delT突变。抗PARP抑制剂的克隆可形成DNA损伤诱导的RAD51（179617），并且能够限制基因毒素诱导的基因组不稳定性，这是感受态同源重组途径的两个标志。由于6174delT突变的基因内缺失和开放解读码组（ORF）的恢复，新的BRCA2亚型在抗性系中表达。用这些回复性BRCA2等位基因重建BRCA2缺陷细胞可拯救PARP抑制剂敏感性和同源重组缺陷。BRCA2中的大多数缺失与小段同源性有关，可能是由于BRCA2缺乏引起的易错修复。来自6174delT突变携带者的抗卡铂卵巢肿瘤中也存在类似的ORF恢复突变。爱德华兹等（2008年） 结论是，他们的发现对理解BRCA突变携带者的耐药性以及定义BRCA2中功能重要的结构域具有重要意义。

前列腺癌

Nastiuk等人 与BRCA1和BRCA2的种系突变有关，后者是Ashkenazi犹太妇女的遗传性乳腺癌的常见病因（1999）研究了Ashkenazi犹太人摄护腺癌的这些突变的频率。他们发现发病率没有增加，并得出结论，这两种突变都不太可能使男性患上前列腺癌。

.0010卵巢癌，家族，易感性，2
BRCA2，5-BP DEL，NT999
Thorlacius等（1997）在21个冰岛乳腺癌家族中的16个家族中（BROVCA2; 612555 ）发现第9外显子的5 bp缺失，从核苷酸999（999del5）开始并导致蛋白质早期终止。），表示创建者有效果。他们在0.6％的冰岛人口，7.7％的女性乳腺癌患者和40％的男性乳腺癌患者中检测到999del5种系突变。该突变与年龄小于50岁的女性乳腺癌的发作密切相关。发现除乳腺癌以外的许多癌症在突变携带者的亲属中都有所增加，包括前列腺癌和胰腺癌。将母婴对的发病年龄与999del5突变的乳腺癌进行比较，发现年轻一代的发病年龄正在降低。乳腺癌发病率的增加和发病年龄的降低提示可能是造成环境影响的因素。

在冰岛患者中，Sigbjornsdottir等（2000年）发现在50％的散发性乳腺肿瘤和78％的携带999del5突变的BRCA2连接的肿瘤中，染色体8p的杂合性（LOH）丧失。在两组中，LOH的模式不同，BRCA2肿瘤在8p染色体的较大区域中具有LOH的比例很高。LOH为8p的患者的预后要比无此缺陷的患者差。多因素分析表明，LOP在8p时是孤立的预后因素。Sigbjornsdottir等（2000年）得出结论，染色体8p带有一个抑癌基因，其丢失导致乳腺肿瘤细胞具有生长优势，尤其是在BRCA2 999del5突变的携带者中。

.0011卵巢卵巢癌，家族，易感性，2
BRCA2、1-BP INS，3295A
Liede 等人在苏格兰血统的乳腺癌患者中（BROVCA2; 612555）（1998）发现了两个高渗透性乳腺癌突变的双重杂合性：BRCA1（113705.0023）中的2508G-T 和3295insA，导致BRCA2中的读框终止密码子1025。

.0012卵巢卵巢癌，家族，易感性至2
BRCA2，2-BP DEL，8765AG
Phelan等（1996年）在两名法国加拿大患者中发现了BRCA2基因中的8765delAG突变，其家庭仅包括22名乳腺癌女性（BROVCA2；612555），平均诊断年龄为49.2岁。Lerer等（1998年）在3个也门犹太裔乳腺癌家庭中发现了相同的突变。单倍型分析表明该突变来自共同祖先。

.0013重新分类-各种未知的意义
BRCA2，ASN372HIS
此变体的前身为乳腺癌-卵巢癌，家族性，易感性2，已根据Guidugli等的发现进行了重新分类（2014年）。

希利等（2000年）描述了BRCA2基因多态性，位于其外显子10的asn372（N372H）处，不仅与患乳腺癌的风险增加有关（BROVCA2; 612555），但也会影响产前的生存能力，使男性的健康状况提高，女性的健康状况下降。罕见的等位基因（372H）在芬兰的频率为0.221，在德国的频率为0.285，在英国人群中的频率介于这两个之间。发现HH纯合子的风险比NN组高1.31倍（95％置信区间，1.07-1.61）。此外，在所有年龄段的正常女性对照中，与Hardy-Weinberg平衡所预期的相比，纯合子显着缺乏，而在男性中纯合子则过多：HH组的雌性适合度为0.82，而HH组为1.38。男性。作者建议基因型的差异可能是由于选择，并得出结论，BRCA2的这种变异也可能以性别依赖性的方式影响胎儿的生存。

使用数学模型分析Healey等报道的BRCA2 N372H多态性数据（2000年）以及其他8个人群的数据，Teare等（2004）发现显着的证据与女性杂合子优势一致，但没有证据表明男性的基因型特异性选择。

根据国际癌症研究机构（IARC）分类系统，用于评估N372H变体影响的功能分析表明N372H是1类变体（无致病性或无临床意义）（Guidugli等人，2014年）。

.0014卵巢癌，家族，易感性2
BRCA2，IVS23AS，AG，-2
Sarantaus等（2000）研究了芬兰乳腺癌家族中的复发性BRCA2突变（BROVCA2；612555），这是内含子23剪接供体位点-2位置从A到G的过渡。在9个携带该突变的芬兰家族中，Sarantaus等人（2000）通过单倍型分析发现，突变的遗传估计已经开始7至11代（150-200年）。15世纪后定居的该国北部和东部家庭的起源分布，以及17世纪区域人口的扩张也支持了这一点。

.0015前列腺癌
BRCA2，1-BP DEL，6051A
Gronberg等（2001年）描述了一个家庭，父亲和四个儿子早年患有前列腺癌（176807岁）：分别为51、52、56、58和63岁。另外，有3个女儿在47岁至61岁之间患有乳腺癌。在这个家庭中，BRCA2基因第11外显子鉴定出6051delA的截短突变，导致该蛋白在1962年的密码子处提前终止。 ，杂合性的丧失表明其他等位基因的改变，支持了该家族中BRCA2基因作为抑癌基因的作用。

.0016卵巢卵巢癌，家族，易感性至2
BRCA2，4-BP DEL，NT3034
van der Luijt等人在患有早期发病的乳腺癌（BROVCA2; 612555）且没有该病的家族史的患者中（2001）发现BRCA2基因（3034del4）的外显子11的4个bp删除作为从周围淋巴细胞的基因组DNA的从头突变。使用高度多态性标记建立亲子关系。Van der Luijt等（2001）认为这是BRCA2基因的从头种系突变的第一个报告。在对复发性BRCA2突变的国际研究中，Neuhausen等人（1998年）调查了来自7个不同的西欧和北美国家的11个家庭的基因突变。

.0017 FANCONI贫血，补充组D1
BRCA2，IVS19AS，GA，-1
Howlett等在范可尼贫血补充组D1（FANCD1; 605724）参考细胞系HSC62中（2002）确定了BRCA2基因内含子19突变IVS19-1G-A的纯合性。该突变导致外显子20中12个核苷酸或4个氨基酸的缺失（2002年）表明，由于HSC62患者具有相对较轻的临床Fanconi贫血表型，并且HSC62细胞仅具有中等的丝裂霉素C敏感性，因此突变蛋白可能具有部分活性。

.0018 FANCONI贫血，补充组D1
BRCA2、2-BP INS，7691AT
Howlett等人在范可尼贫血补充组D1（FANCD1; 605724）细胞系EUFA423中（2002年）确定了2个BRCA2突变。一个是在外显子15的核苷酸7691处插入AT，另一个是在外显子27的9900核苷酸处插入A（600185.0019）。两种突变均产生移码，预期可编码羧基末端截短的BRCA2蛋白。

.0019 FANCONI贫血，补充组D1
BRCA2、1-BP INS，9900A
在范科尼贫血补充组D1（FANCD1; 605724）中，参考细胞系EUFA423，Howlett等（2002）发现在BRCA2基因的9900insA突变与7691insAT（600185.0018）在复合杂合性中。9900insA突变等位基因先前在一家乳腺癌患者中被发现（Breast Cancer Linkage Consortium，1999）。

.0020 FANCONI贫血，补充组D1
BRCA2，7235G-A
Howlett等人在范可尼贫血（FANCD1; 605724）细胞系EUFA579中（2002）在BRCA2基因的一个等位基因的外显子13的第7235位核苷酸处发生了G到A的转变，在另一个等位基因上发现了从5837TC到AG的突变（600185.0021）。

.0021 FANCONI贫血，补充组D1
BRCA2，5837TC-AG
Howlett等在来自范可尼贫血患者的EUFA579细胞系中（FANCD1; 605724）（2002年）确定了2个BRCA2突变的化合物杂合性：第13外显子为7235G-A（600185.0020），第11外显子为AG的5837TC。

.0022 FANCONI贫血，补充组D1
BRCA2、8415G-T
Howlett等在范可尼贫血（FANCD1; 605724）细胞系AP37P中进行了研究（2002年）在BRCA2基因第18外显子的8415位核苷酸处进行了G-to-T转化。该突变是在化合物杂合性中，外显子20的核苷酸8732处有C到A的转化（600185.0023）。

.0023 FANCONI贫血，补充组D1
BRCA2，8732C-A
为了讨论BRCA2基因第20外显子的核苷酸8732处的C-A 转化，Howlett等在范科尼贫血（FANCD1; 605724）细胞系AP37P中以复合杂合状态发现（2002），参见600185.0022。

从数据库中删除.0024

.0025重新分类-各种未知的意义
BRCA2，THR2722ARG
该变体以前称为“乳腺癌-卵巢癌，家族性，敏感性为2”，已根据有关Fackenthal等人的勘误中讨论的发现进行了重新分类（2002）。

通过检查几个BRCA2突变的潜在外显子剪接增强子（ESE）破坏突变，Fackenthal等（2002）发现BRCA2基因的外显子18的核苷酸8393的C到G转换。过渡导致thr2722-to-arg（T2722R）突变，该突变与患有乳腺癌的家庭中的受影响个体隔离（612555），并破坏了3个潜在的ESE位点。RT-PCR分析证实，该突变导致外显子跳跃，导致BRCA2外显子17和19的框外融合。该突变导致有害的蛋白质截短。

在勘误中，Fackenthal等人的作者（2002年）指出，他们和其他人已经对全长的T2722R RT-PCR产物进行了测序，并在若干情况下发现突变和野生型等位基因都是可检测的。因此，推定的T2722R特异的外显子跳跃事件尚未完成。由于这一证据表明外显子跳跃可能无法完全渗透到血细胞中，因此作者建议将BRCA2 T2722R等位基因视为未分类的变体，直到进一步的分析可以提供有关乳腺癌上皮细胞临床有害行为的明确证据。

.0026前列腺癌
BRCA2、1-BP INS，2558A
Edwards等人鉴定的BRCA2基因的6个截短突变之一（2003）在6位前列腺癌男性患者中（176807）在核苷酸2558后插入了1 bp的腺嘌呤。

.0027 FANCONI贫血，补充组D1
WILMS TUMOR，包括
胶质瘤敏感性3，包括
髓母细胞瘤，包括
BRCA2，2-BP DEL，886GT
范科尼贫血

Hirsch等人 在患有Fanconi贫血补充组D1的2个兄弟中（FANCD1; 605724）（2004）确定了BRCA2基因突变的复合杂合性：第8外显子（886delGT）的2 bp缺失（继承自父亲）和第8外显子的8447T-A转化，导致leu2740-to-ter取代（ L2740X; 600185.0028），继承自母亲。

威尔姆斯肿瘤/髓母细胞瘤/胶质母细胞瘤

在两个患上了威尔姆斯肿瘤（WT1；194070）和脑瘤的兄弟中，里德等人（2005）鉴定出2个截短的BRCA2突变：父本遗传的886delGT，预计在8个BRC重复之前截断223位密码子上的蛋白质，母本遗传的外显子11中的5873C-A转化，导致ser1882-to-ter替换（ S1882X; 600185.0031）预计会截断该蛋白，从而使BRC7和BRC8丢失。一个男孩制定了胶质母细胞瘤（GLM3; 613029）; 另一个患有复发性髓母细胞瘤（MDB；155255）以及前B细胞急性淋巴细胞白血病。两个孩子都没有范可尼贫血的典型临床特征。家庭出院时，没有一级或二级亲戚患癌症；然而，男孩死后，母亲在45岁时患上了乳腺癌，而在48岁时父亲的姨妈也患了乳腺癌。

Alter等（2007年）将该突变纳入与FANCD1患者中鉴定出的BRCA2突变相关的临床和分子特征分析中。他们指出，886delGT突变与脑肿瘤有关。他们还得出结论，在BRCA2中具有双等位基因突变的一小部分患者在表型严重性方面与众不同，具有早期发作，白血病和特定实体瘤的高发病率。这些特征可能包括范可尼贫血的极端变异。

.0028 FANCONI贫血，补充组D1
BRCA2，LEU2740TER
为了讨论BRCA2基因中的leu274-to-ter（L274X）突变，作者是Hirsch等人在患有Fanconi贫血症补充组D1（FANCD1; 605724）的患者中，发现其处于复合杂合状态（2004），请参阅600185.0027。

.0029 FANCONI贫血，补充组D1
BRCA2，GLU1550TER
Hirsch等在2名患有Fanconi贫血补充组D1的同胞（FANCD1; 605724）中进行了研究（2004年）确定了BRCA2基因突变的化合物杂合性：4876G-T转化，导致glu1550到ter（E1550X）取代，7757T-C转化，导致leu2510到pro取代（L2510P ; 600185.0030）。

.0030 FANCONI贫血，补充组D1
BRCA2，LEU2510PRO
为了讨论BRCA2基因中的leu2510-to-pro（L2510P）突变，Hirsch等人在Fanconi贫血互补组D1（FANCD1; 605724）的患者中发现了复合杂合状态（2004），请参阅600185.0029。

.0031威尔姆斯肿瘤
胶质瘤易感性3，包括
髓母细胞瘤，包括
BRCA2，SER1882TER
为了讨论BRCA2基因中ser1882-to-ter（S1882X）突变，Reid等人在Wilms肿瘤（WT1; 194070）和脑肿瘤患者中发现了复合杂合状态（2005），请参阅600185.0027。

.0032 FANCONI贫血，补充组D1
BRCA2，GLN3066TER
为了讨论BRCA2基因中的gln3066-to-ter（Q3066X）突变，这是Alter等在互补组D1（FANCD1; 605724）患有范可尼贫血的患者中以复合杂合状态发现的（2007），请参阅600185.0009。此突变来自9424C-T过渡。

.0033 FANCONI贫血，补充组D1
BRCA2，IVS7DS，GA，+ 1
Wagner等在2名患有Fanconi贫血补充组D1（FANCD1; 605724）的姐妹中（2004年）发现BRCA2基因的内含子7的剪接位点突变，IVS7 + 1G-A，具有复合性杂合性和过早的终止突变。两姐妹均分别在3岁和1.8岁时出现了急性粒细胞性白血病。Alter等（2007年）将这些患者纳入与FANCD1患者中鉴定出的BRCA2突变相关的临床和分子特征分析中。

.0034 FANCONI贫血，补充组D1
BRCA2，IVS7DS，TG，+ 2
Wagner等人在患有Fanconi贫血补充组D1（FANCD1; 605724）的2个兄弟中（2004年）发现BRCA2基因的内含子7的剪接位点突变，IVS7 + 2T-G，具有4 bp缺失的复合杂合性。其中一个兄弟均在1岁之前发展为急性粒细胞性白血病，另一个则为Wilms肿瘤。Meyer等确定的一名无关患者（2005）也有这种突变。他还患有急性粒细胞性白血病。Alter等（2007年）将这些患者纳入与FANCD1患者中鉴定出的BRCA2突变相关的临床和分子特征分析中。