无脑畸形 7 伴有小脑发育不全; LIS7

无脑回-7 伴小脑发育不全（LIS7） 是一种严重的神经发育障碍，其特征是缺乏精神运动发育、面部畸形、关节弯曲和早发顽固性癫痫发作，导致婴儿期死亡（Magen et al., 2015）。

有关无脑畸形遗传异质性的一般描述和讨论，请参阅 LIS1（607432）。

▼ 临床特征

马根等人（2015） 报道了一个高度近亲的以色列穆斯林血统家族，其中 10 名婴儿患有致命的无脑畸形。 患者出生时就表现出异常特征，包括头小、额短、发际线低、脸颊饱满、嘴角下斜、小颌、多毛、淋巴水肿、多发性关节挛缩和双手紧握。 受影响的新生儿呼吸浅、头部滞后、反射缺失、对疼痛的反应减弱，以及与脑电图爆发抑制模式相关的顽固性癫痫发作。 所有动物均在出生后 2 天至 3 个月内死于呼吸衰竭。 脑部影像学显示极度无脑畸形，伴有完全无脑、小脑发育不全和胼胝体发育不全。 2 名患者的骨骼肌活检显示非特异性肌病改变，例如带有集中细胞核的小圆形骨骼肌纤维。 1例患者的神经病理学检查显示脑表面光滑，皮质分层严重紊乱。

▼ 遗传

Magen 等人报道的 LIS7 在家族中的遗传模式（2015）与常染色体隐性遗传一致。

▼ 测绘

通过在近亲家族中进行全基因组连锁分析，孤立出致死性无脑畸形，Magen 等人（2015） 发现与染色体 7q35-q36.1 上 6 Mb 区域的连锁（标记 D7S636 处的最大 2 点 Lod 得分为 4.87）。

▼ 分子遗传学

Magen 等人在一个高度近亲结婚的以色列穆斯林家庭中，有 4 名患有致命性常染色体隐性遗传性无脑畸形 7 型并伴有小脑发育不全的成员（2015） 在 CDK5 基因（123831.0001） 中发现了一个纯合剪接位点突变，导致提前终止。 该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序相结合发现的，与该家族中的疾病分离。 患者细胞表现出突变 mRNA 数量减少，与无义介导的 mRNA 衰减一致，以及无法检测到的 CDK5 蛋白水平，表明功能完全丧失。 在酵母中的互补研究表明，突变蛋白无法挽救缺乏同源 Pho85 基因的酵母的生长缺陷。

▼ 动物模型

Cdk5 对于中枢神经系统（CNS） 的正常发育至关重要，也与成人 CNS 的许多复杂功能有关，例如突触传递、突触可塑性和神经元信号传导。 平泽等人（2004） 发现围产期小鼠神经元中 Cdk5 基因的条件性敲除会导致神经元迁移缺陷。