色盲 7; ACHM7

全色盲（ACHM）是一种常染色体隐性遗传疾病，因视锥细胞感光功能缺乏而导致。受影响的个体从出生或婴儿早期就出现畏光、眼球震颤、视力严重下降和色盲（Kohl 等人的总结，2015）。

有关色盲遗传异质性的一般描述和讨论，请参见 ACHM2（216900）。

▼ 临床特征

安萨尔等人（2015）研究了 2 位兄弟姐妹、他们的表妹（先证者）和他们的侄子，他们来自巴基斯坦的一个多重近亲家庭。所有 4 名受影响的人都患有严重的畏光、眼球震颤，并且从幼儿期起就缺乏颜色辨别力。他们的夜间视力正常，但在白天他们会感到极度不适并表现出频繁的眨眼。视力范围为 20/100 至 20/250，石原 24 色板测试显示所有 4 名受影响个体均存在严重缺陷。先证者16岁时眼底检查除中心凹反射丧失外均正常。先证者的全视野视网膜电图（ffERG）是全色盲的典型特征：在30 Hz或更低的暗适应阶段暗视或视杆反应的振幅和潜伏期正常，但在 120 Hz 时杆响应低于正常；不存在明视闪烁响应，且失去规则的正弦波形；和正常的潜伏期，但明视或单锥闪光响应的幅度严重减弱。此外，在 30 Hz 的暗视反应期间显示了振荡电位，作者认为这代表了视杆细胞反应期间的无长突细胞功能。

科尔等人（2015）研究了来自 10 个不相关的全色盲（ACHM）家族的 18 名患者，其中 16 名临床诊断为完全性 ACHM，2 名为不完全性 ACHM。所有患者从出生或婴儿早期就存在眼球震颤和畏光，并且所有人的色觉都很差或缺失，视力明显下降。只有 1 名患者出现疾病进展的证据。最佳矫正视力严重下降，范围为20/63至20/200，屈光不正范围为-9.5至+6.0屈光度（球面），并伴有不同程度的散光。接受视野检查的患者显示中心暗点。眼底镜检查显示黄斑变化范围从相对正常的区域到界限清楚的萎缩区域，这些区域似乎与年龄无关。谱域光学相干断层扫描（SD-OCT）扫描显示所有患者的中心凹发育不全，中心凹凹坑缺失，以及中心凹内段椭球层（光感受器层）的不同程度的破坏。对一位年龄分别为 19 岁和 16 岁的爱尔兰兄妹进行了暗适应评估，他们表现出视杆细胞介导的功能，缺乏视杆细胞锥体断裂和视锥细胞分支，但具有正常的暗适应阈值。他们的暗视 ffERG 反应在正常范围内，与正常视杆细胞功能一致，而明视 ffERG 反应严重降低或无法检测到，与视锥细胞系统功能缺失或显着降低一致。对受影响的爱尔兰同胞进行的自适应光学扫描光检眼镜检查（AOSLO）显示，平均视锥细胞密度明显低于对照组，

▼ 测绘

Ansar 等人的地图（2015）对具有 ACHM 的巴基斯坦近亲家族的 11 名成员进行了全基因组纯合性作图，并在染色体 1q23.1-q24.3 上鉴定了 15.12 Mb 的纯合性区域。在 rs6700867（chr1:162.21 Mb; GRCh37）处获得的最大 2 点 Lod 得分为 3.1（theta = 0），在 rs1538971（chr1:161.68 Mb）和 rs17350579（chr1:172.07 Mb）之间的标记物获得了具有统计显着性的最大多点 Lod 得分 3.6 。

Kohl 等人在一个爱尔兰血统的非近亲结婚家庭中，其中 3 名兄弟姐妹患有 ACHM（2015）进行了单倍型分析和纯合性映射，并确定了染色体 1p13.2-q23.3 上最大的纯合性区域。纯合区间由跨越 2.4 Mb 区域的 624 个连续 SNP 组成，两侧为 rs4656862 和 rs164418（chr1:159,953,102-162,354,150,GRCh37）。

▼ 分子遗传学

Ansar 等人发现，来自巴基斯坦近亲家庭的先证者的 ACHM 定位于染色体 1q23.1-q24.3（2015）进行了外显子组测序，并鉴定了 ATF6 基因（605537.0001）中的纯合 1-bp 重复。这种突变在家族中随疾病分离，在 470 个种族匹配的对照染色体、130 个不相关的巴基斯坦无眼病对照的外显子组序列数据中，或者在 dbSNP 或 ExAC 数据库中都没有发现。

Kohl 等人发现，来自爱尔兰血统的非近亲结婚家庭的 3 个受影响的同胞中有 1 个，其 ACHM 对应到 1 号染色体（2015）进行了全外显子组测序，并鉴定了 ATF6 基因错义突变的纯合性（R324C; 605537.0002）。该突变随着家族中的疾病而分离。对 301 名 ACHM 患者进行的进一步全外显子组测序和候选基因筛查显示，来自 9 个无关家族的另外 15 名个体在 ATF6 基因中具有纯合或复合杂合突变（参见例如 605537.0003-605537.0006）。所有 18 名突变阳性患者均表现出明显的中心凹发育不全，包括中心凹处持续存在的视网膜内层以及形成不良或缺失的中心凹凹坑。Kohl 等人指出，中央凹发育缺失的情况很少见。