乳糜泻，易感性，8; CELIAC8

麸质敏感性肠病，易感性，8

细胞遗传学定位：2q11-q12 基因组坐标（GRCh38）：2:96,000,000-108,700,000

▼ 描述

乳糜泻，也称为乳糜泻和麸质敏感性肠病，是一种受环境和遗传因素影响的多因素小肠疾病。其特征是摄入小麦麸质或相关黑麦和大麦蛋白后小肠粘膜炎症损伤导致吸收不良（Farrell 和 Kelly，2002 年总结）。

有关乳糜泻遗传异质性的更多信息和讨论，请参阅 212750。

▼ 测绘

此处指定为 CELIAC8 的乳糜泻易感性形式受到 2q11-q12 区域遗传变异的影响，该区域位于包含 IL18RAP（604509）和 IL18R1（604494）基因的连锁不平衡（LD）区块内。

为了识别 HLA-DQ 区域以外的导致乳糜泻易感性的风险变异（参见 CELIAC1, 212750），Hunt 等人（2008）对 van Heel 等人鉴定的 1,020 个相关性最强的非 HLA 标记进行了基因分型（2007）对另外 1,643 例乳糜泻病例和 3,406 例对照进行了研究。两个显着相关的单核苷酸多态性（SNP），rs917997（总体 p = 8.49 x 10（-10））和 rs13015714（均位于 LD 中）对应到大约 400 kb 的 LD 块。Wellcome Trust 病例控制联盟（2007）（WTCCC）的克罗恩病研究也发现了该区域（参见 266600）。该 LD 块包含 4 个基因，其中 2 个基因 IL18RAP（604509）和 IL18R1（604494）编码 IL18 蛋白的受体。IL18 途径高度相关，因为成熟的 IL18 诱导 T 细胞合成干扰素-γ（147570），参与乳糜泻粘膜炎症的关键细胞因子。IL18（600953）通过包含 α 链（IL18R1）和 β 链（IL18RAP）的受体与靶细胞结合。萨尔瓦蒂等人（2002）发现成熟的 IL18 在活动性、治疗性和潜伏性乳糜泻病例的肠粘膜中表达，但在健康对照中不表达。亨特等人（2008）发现 IL18RAP 在未刺激的 T 细胞和自然杀伤细胞中强烈表达，并在小肠活检中表达。作者观察到，rs917997 基因型对接受治疗的乳糜泻个体全血中 IL18RAP mRNA 表达水平存在较大的顺式影响，占 IL18RAP 表达群体变异的 16.1%。他们观察到等位基因剂量对表达有显着影响（线性趋势 P 小于 0 的事后回归测试。0001）。次要 rs917997 A 等位基因的纯合个体（该等位基因在乳糜泻患者中比对照受试者更常见）表达的 IL18RAP mRNA 水平最低；杂合子表达中等水平，G等位基因纯合子表达最高水平。

热尔纳科娃等人（2008）发现 rs917997 与克罗恩病和溃疡性结肠炎之间有很强的关联（参见 IBD1, 266600）。

在一项涉及 538 名乳糜泻患者和 593 名健康对照的意大利队列中，Romanos 等人（2009）发现与 Hunt 等人先前报道的 rs917997 SNP 没有关联（2008）。作者指出，这是南欧队列中第一项乳糜泻关联研究，并表明整个欧洲在导致乳糜泻的基因座方面可能存在人口差异。

科斯基宁等人（2009）在来自芬兰、匈牙利和意大利人群的 1,638 名乳糜泻患者和 1,385 名对照个体中测试了 IL18RAP 基因座（rs13015714 和 rs917997）的 2 个先前指出的风险变异的遗传关联。通过蛋白质印迹比较风险等位基因携带者和非携带者之间的 IL18RAP 蛋白表达水平，并进行免疫组织化学分析以研究未经治疗和治疗的乳糜泻患者和对照的小肠活检中 IL18RAP 蛋白的表达。作者证实了 IL18RAP SNP 与匈牙利人群中乳糜泻的遗传关联和剂量效应。rs13015714 和 rs917997 SNP 的 GA 单倍型显示出最强的关联性（p = 0.0001，优势比 = 1.475）。科斯基宁等人。

在一项针对 722 名西班牙乳糜泻患者和 794 名种族匹配对照者的研究中，Dema 等人（2009）没有发现与 917997 存在显着关联；他们确实观察到了与 Koskinen 等人的研究中发现的类似的剂量效应（2009），尽管它并不显着。将西班牙数据与之前的阴性研究数据相结合的荟萃分析达到了临界显着性（p = 0.044；OR = 1.12）。德马等人（2009）表明 Hunt 等人报告的初始优势比为 1.34（2008）被稍微高估了，真实情况可能是存在真正但较弱的风险因素，这会产生统计功效的限制。

▼ 发病机制

卡斯特利亚诺斯-卢比奥等人（2016）研究了 LNC13（617071），这是一种长非编码 RNA，与 IL18RAP 基因重叠，并包含包含 rs917997 的 CELIAC8 单倍型块。对乳糜泻患者肠道活检的定量分析显示，与对照组相比，LNC13 显着下调，特别是在固有层淋巴细胞中。4 种炎症相关基因 TRAF2（601895）、STAT1（600555）、IL1RN（147679）和 MYD88（602170）的表达在患者活检中显着增加，并且该表达与 LNC13 水平呈负相关；然而，IL18RAP 和 IL15（600554）的表达不随 LNC13 水平而变化，表明 LNC13 仅影响乳糜泻相关基因的子集的表达。卡斯特利亚诺斯-卢比奥等人（2016）证明 LNC13 通过与染色质和 HNRNPD 的相互作用来调节这些基因的表达（601324），并观察到与野生型“C”等位基因相比，与疾病相关的 rs917997 的“T”等位基因相比，LNC13 和 HNRNPD 之间的相互作用显着降低。此外，他们还表明，在 NFKB（参见 164011）激活后，LNC13 会被 DCP2（609844）降解。作者得出结论，LNC13 在维持肠粘膜免疫稳态中发挥作用，LNC13 表达和功能的失调会导致乳糜泻等自身免疫性疾病的炎症。并观察到，与野生型“C”等位基因相比，rs917997 的疾病相关“T”等位基因导致 LNC13 和 HNRNPD 之间的相互作用显着降低。此外，他们还表明，在 NFKB（参见 164011）激活后，LNC13 会被 DCP2（609844）降解。作者得出结论，LNC13 在维持肠粘膜免疫稳态中发挥作用，LNC13 表达和功能的失调会导致乳糜泻等自身免疫性疾病的炎症。并观察到，与野生型“C”等位基因相比，rs917997 的疾病相关“T”等位基因导致 LNC13 和 HNRNPD 之间的相互作用显着降低。此外，他们还表明，在 NFKB（参见 164011）激活后，LNC13 会被 DCP2（609844）降解。作者得出结论，LNC13 在维持肠粘膜免疫稳态中发挥作用，LNC13 表达和功能的失调会导致乳糜泻等自身免疫性疾病的炎症。

▼ 群体遗传学

Zhernakova 等人（2010）评估了几个全基因组数据集中10个已确认的乳糜泻基因座的自然选择特征，其中包括来自4个欧洲人群的8,154个对照和来自北非人群的195个个体，并发现3个基因座上疾病相关等位基因的阳性选择的一致迹象，来自IL18RAP基因座的rs917997显示出欧洲和北非人群的边缘显着特征。