TLE FAMILY MEMBER 1, TRANSCRIPTIONAL COREPRESSOR
TLE1基因编码一个与FOXG1相互作用的非DNA结合转录共加压因子（164874）。TLE1在出生后的大脑中高度表达（Cavallin等人，2018年摘要）。
细胞遗传学位置：9q21.32 基因座标（GRCh38）：9：81,583,682-81,689,546
▼ 克隆和表达
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Stifani等（1992）描述了果蝇果蝇蛋白的人类同源物。这些被称为“分裂的转导蛋白样增强子”的TLE。Miyasaka等（1993）报道了小鼠和人类TLE基因的cDNA克隆，核苷酸和推导的氨基酸测序以及组织特异性表达（也被称为ESG，意为“裂殖体增强剂”）。
使用小鼠雌激素相关受体-γ（ESRRG; 602969）isoform-2（ESRRG2）的N末端激活因子功能1（AF1）域作为诱饵，在人脑cDNA文库的酵母2杂交筛选中，Hentschke和Borgmeyer（2003）对人畸胎癌细胞系cDNA文库的PCR 克隆了全长TLE1和TLE1剪接变体。推导的全长蛋白质包含770个氨基酸，并具有C端WD40域。Northern印迹分析检测到4.4和2.6 kb的TLE1转录本。在骨骼肌和肝脏中表达最高，在胎盘，心脏，肾脏和脾脏中表达最高，在所有其他检查过的组织（包括脑组织）中均较弱。
▼ 基因功能
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刘等（1996）显示个体TLE基因的表达与未成熟的上皮细胞相关联，该细胞正在向终末分化状态发展，提示在上皮分化过程中的作用。在正常组织和由不正确或不完全的成熟事件（例如化生和赘生性转化）导致的组织中，TLE表达均升高并与“ Notch”（190198）表达相吻合，这暗示着这些分子在上皮细胞中维持未分化状态。 。
通过共沉淀分析，今井等（1998年）表明TLE1绑定到AML1的Runt域和C末端（RUNX1; 151385），但不绑定到CBFB（121360），主要通过TLE1的SP域但也通过WD-40域。TLE1与RUNX1的C末端的结合会抑制RUNX1诱导的CSF1受体的反式激活（CSF1R; 164770）。
Hentschke和Borgmeyer（2003）使用蛋白质下拉测定法证实了人TLE1和小鼠Esrrg2之间的相互作用。与单独的Esrrg2相比，在猿猴肾细胞中TLE1和Esrrg2的共表达导致报告基因活性增加。突变分析表明，TLE1依赖性反式激活需要Esrrg2的AF1和AF2域。与Esrrg2相互作用需要TLE1的WD40域，而TLE1的GP和Q域对于Esrrg2的共激活很重要。
艾伦等（2006年）发现具有广泛表达的Grg1基因的转基因小鼠从1个月大时开始在肺部特异性地发展为肿瘤。Grg5（AES; 600188）的共表达降低了Grg1诱导的肿瘤负担，提示了对长短Groucho亚型水平敏感的机制（; TP53在Grg1过表达的小鼠的肺肿瘤的发展是与p53的改变的状态相关联191170）和ERBB1的上调（EGFR; 131550）和ErbB2（164870）的受体酪氨酸激酶。对人肺癌组织中GRG1表达的检查表明，在大量鳞状细胞癌和腺癌中GRG1过表达。艾伦等（2006年） 结论认为GRG1可以作为肺中的癌蛋白。
通过质谱分析，Higa等（2006）确定了与所述CUL4相互作用超过20 WD40重复含-（WDR）蛋白（见603137）-DDB1（600045）-ROC1（RBX1; 603814）复合物，包括TLE1，TLE2（601041），和TLE3（600190） 。序列比对显示TLE1和大多数相互作用的WDR蛋白具有居中位置的WDxR / K亚基。击倒研究表明，WDR蛋白可作为CUL4-DDB1复合物的底物特异性衔接子。
▼ 基因结构
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Sweetser等（2005）确定TLE1基因包含19个外显子。
▼ 测绘
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通过对来自人/中国仓鼠体细胞杂交细胞系的基因组DNA进行Southern印迹分析，Miyasaka等（1993）将人类TLE1基因定位到9号染色体。
Liu等人使用FISH（1996）发现TLE1和TLE2（601041）基因在19p13.3染色体上以串联排列的形式组织起来，这与Miyasaka等人将TLE1对应到9号染色体形成了鲜明的对比（1993）。然而，刘等（1996）在9q22染色体上发现了一个TLE相关基因，并得出结论，它代表一个新的TLE基因或假基因。
Gross（2017）根据TLE1序列（GenBank BC010100）与基因组序列（GRCh38）的比对将TLE1基因定位到9q21.32染色体上。
▼ 分子遗传学
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关联待确认
有关产后小头畸形与严重神经发育障碍与TLE1基因变异之间可能存在的关联的讨论，请参见600189.0001。
▼ 等位基因变异体（1个选定的示例）：
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.0001各种未知的意义
TLE1，ASP541ASN（rs201140985）
该变体被归类为未知意义的变体，因为尚未确认其对出生后小头畸形和严重的神经发育障碍的影响。
Cavallin等人在一个6岁的女孩中出生，该女孩由近亲的巴基斯坦父母所生，具有出生后的小头畸形（-6 SD）和严重的神经发育障碍（2018）在TLE1基因中鉴定出纯合的c.1651G-A过渡（c.1651G-A，NM_001300303.1），从而在高度保守的残基上产生了asp541-asn（D541N）取代。该变体通过外显子组测序发现，并通过Sanger测序证实，与该家族的疾病隔离。在dbSNP，Exome Variant Server和ExAC数据库中发现该基因的频率较低，次要等位基因频率为0.0001。与对照组相比，患者的成纤维细胞显示出有丝分裂和增殖指数的显着降低，表明TLE1变体导致细胞周期延长和细胞分裂中止。该患者的早期新生儿病程正常，但在1个月大时出现了哭闹和运动障碍。随后是严重的发育迟缓，无法微笑，抬起头或目视跟随。她患有肌张力低下，to壮成长，口面部运动障碍，需要进行管饲，间歇性的手电姿势和外周性高渗。她没有癫痫发作，但患有肌阵挛。她的头围减速，大脑影像显示进展性脑萎缩，髓鞘延迟。在6岁时，她患有痉挛性四肢瘫痪，没有头部控制，眼神交流或交流能力。Cavallin等（2018）指出该表型与与FOXG1基因的突变相关的表型（见613454）有相似之处（164874），并且这两个基因相互作用以控制有丝分裂后神经元的神经发生和存活。
