小眼症，综合症 6; MCOPS6

小眼症和垂体异常
小眼症伴有大脑和手指发育异常
临床无眼症，伴有小颌、耳朵畸形、指尖异常和外生殖器异常

▼ 临床特征

Bennett 等人（1991）描述了一个 21 周的女性胎儿，经组织学证实，双侧无眼、下颌后缩、短头畸形、肉质低位角耳、第五指双侧内弯、中指骨短、拇指弯曲、外生殖器发育不全和肾脏发育不全。大脑异常包括小脑较小，缺乏视神经、视交叉和视束、膝状体、垂体柄和腺体。

艾略特等人（1993）报道了一名 4 岁男孩，患有双侧临床无眼症和畸形特征，包括小下颌、舌头极小、高拱腭、发育和生长迟缓、睾丸未降伴小阴茎，以及被认为继发于垂体异常的甲状腺功能减退症。

帕德克等人（1994）报道了一名 5 天大的男婴，患有双侧临床无眼症、小颌畸形、腭裂、尿道下裂和阴囊裂。

莱米尔等人（1998）描述了一名 21 个月大的女孩，患有双侧临床无眼症、左耳道缺如、面部不对称、下颌后缩、张力减退和精神运动迟缓。X 射线显示人字形颅缝早闭、蝶鞍非常小和颈椎异常，MRI 显示视交叉缺失、垂体发育不全和皮质萎缩。

巴克拉尼亚等人（2008）报道了 2 名患者患有双侧临床无眼症、部分胼胝体发育不全和其他发育异常，其中 1 名患者患有甲状腺功能减退和中央蚓部发育不全，另一名患者患有小头畸形、感音神经性耳聋、隐睾以及小脑和垂体异常。他们还描述了另外 2 名患有无眼症-小眼症以及手指和大脑异常的患者。一名患者患有右侧临床无眼症、左侧微前段、虹膜和脉络膜视网膜缺损、视杆细胞和视锥细胞视网膜营养不良、学习困难、部分胼胝体发育不全以及足轴后多指畸形。该患者的祖母具有相似的脑表型、多指畸形和指蹼；祖母和母亲均为高度近视，但无无眼小眼症。另一人患有双侧小眼、宽手、低拇指、指甲发育不良、单纯突出的耳朵、隐睾、大脑异常、癫痫发作和发育迟缓。患者的父亲没有患有无眼症-小眼症，但表现出两侧视网膜有一些轻微的劣质色素沉着，这被认为可能是缺损缺损。

▼ 细胞遗传学

Bennett 等人利用患有双侧无眼症和垂体异常的女性胎儿的培养组织（1991）发现了染色体 14q22-q23 的一个小缺失。使用 Bennett 等人报道的女性胎儿的成纤维细胞系（1991），加拉多等人（1999）将缺失定位于染色体 14q22.3-q23，并表明 SIX6 基因（606326）的调控和编码区域包含在缺失内。微卫星标记和测序数据的分析与 SIX6 单倍体不足相一致。

在一名患有双侧临床无眼症、性腺功能减退症和疑似垂体异常的 4 岁男孩中，Elliott 等人（1993）发现 14 号染色体上有一个间质缺失，del14（q22.1-q22.3）。研究结果表明，该区域基因的单倍体不足可能是该表型的原因。

莱米尔等人（1998）在一名患有双侧无眼症和垂体发育不全的 21 个月大女孩身上发现了 14 号染色体长臂的间质缺失，del（14）（q22.1q23.2）。Lemyre 等人注意到另外 2 名患者也有类似的缺失（Bennett 等人，1991 年和 Elliott 等人，1993 年）（1998）认为 14q22 区域对于眼睛和垂体发育很重要，并指出 BMP4 基因可能发挥作用。

艾哈迈德等人（2003）描述了一个家庭，其中先证者、他的 3 个姐妹和他 3 个儿子中的 2 个患有单侧或双侧临床无眼症和右手轴前多指畸形。先证者和 1 名患病儿子的核型分析显示 14q22-q23 缺失；他未受影响的儿子身上不存在这种缺失。先证者或其受影响的儿子没有发现垂体异常。

诺伦等人（2006）报道了一名 5 岁男孩，患有临床无眼症，MRI 上显示视神经、视交叉和视束缺失以及垂体发育不全，他有明显平衡的从头染色体易位 t（3,14）（q28;q23.2）。易位断点分析显示染色体 14q22-q23 处存在 9.66 Mb 的缺失。出生时，患者表现出面部畸形和耳朵异常，耳廓小，呈三角形，外耳道小，耳垂隆起；他还患有睾丸未降、阴囊小、包皮发育不全以及手脚并指等症状。超声心动图和肾脏超声图正常。2 岁时的听力学评估显示双侧高频听力损失。5岁时，患者出现肌张力低下和整体发育迟缓，没有表达性语言。诺伦等人（2006）指出几个基因位于 9.66 Mb 删除区域内，包括 OTX2（600037）、SIX6（606326）和 BMP4（112262）。

Bakrania 等人在 2 名患有双侧临床无眼症和部分胼胝体发育不全的患者中（2008）检测到 14q22-q23 的间质缺失。在一名女性患者中发现了一个缺失，del（14）（q22.3q23.2），并伴有甲状腺功能减退和小脑蚓部发育不全的其他特征。另一个缺失 del（14）（q22.2-q23.1）是由一名患有感音神经性耳聋、隐睾以及小脑和垂体异常的男性患者携带的。MLPA 分析显示 BMP4 和 OTX2 基因均被删除。这 2 名患者没有报告手指异常。

▼ 分子遗传学

14q22-q23 缺失与无眼-小眼、大脑、垂体和耳朵异常相关，包括结构缺陷和听力损失、甲状腺功能减退、多指和/或并指、斜指、高弓腭、隐睾和发育迟缓（例如，Ahmad 等，2003；Bennett 等，1991）。尽管 OTX2 基因（600037）已被确定为该区域内无眼症-小眼症的致病基因（参见 MCOPS5, 610125），但 Bakrania 等人（2008）表明它可能无法解释所有病例，并且似乎无法解释包括垂体功能减退和指趾异常在内的复杂表型，因为 OTX2 在发育过程中不在垂体或指趾中表达。巴克拉尼亚等人（2008）考虑了 BMP4（112262），也位于 14q22-q23，作为候选基因，我们对 215 名患有眼部缺陷（主要是小眼症）的个体进行了筛查，通过染色体分析检测细胞遗传学缺陷，通过多重连接依赖性探针扩增（MLPA）检测基因缺失，并通过直接测序检测 BMP4 基因突变。他们确定了 2 名患有无眼-小眼症相关 14q22-q23 缺失的个体，其中 1 名患有相关垂体异常。BMP4基因的序列分析发现了2个突变：移码突变（112262.0001）发生在患有无眼症-小眼症、视网膜营养不良、近视、多指和并指以及大脑异常的家族中，以及错义突变（112262.0002）发生在患有无眼症-小眼症以及大脑和指趾异常的个体中。巴克拉尼亚等人（2008）指出虽然 SIX6 基因，

雷斯等人（2011）分析了 133 名患有各种眼部疾病的患者的 BMP4 编码区，其中包括 60 名临床无眼症/小眼症患者（34 名综合征）、38 名眼前节异常、16 名白内障、4 名缺损、5 名高度近视和 10 名其他疾病。在 3 名患有小眼球综合征的先证者中，他们分别鉴定出仅涉及 BMP4 基因（112262.0006）、无义突变（R198X; 112262.0007）和移码突变（112262.0008）的 158 kb 缺失的杂合性；具有移码突变的先证者受影响的姐妹同时携带移码突变和错义突变（H121R；112262.0009）。

▼ 命名法

“无眼症”一词在医学文献中被误用。真性或原发性无眼症很少能与生活相容；在这种情况下，初级视神经泡已停止发育，异常发育也导致大脑出现重大缺陷（Francois，1961）。只能通过组织学诊断（Reddy 等，2003；Morini 等，2005；Smartt 等，2005），但很少这样做。在大多数已发表的案例中，术语“无眼症”被用作更合适的术语“极端小眼症”或“临床无眼症”的同义词。