发育性脑病和癫痫性脑病 31; DEE31

• 癫痫性脑病，婴儿早期，31 岁；EIEE31

▼ 描述

发育性癫痫性脑病 31（DEE31） 是一种神经系统疾病，其特征是婴儿早期明显的整体发育迟缓。大多数人在生命的最初几个月或几年内会出现各种类型的难治性癫痫发作，这会加剧精神运动缺陷。患者患有肌张力低下和严重的智力障碍，伴有失语、无法行走或共济失调步态。一些患者可能有其他综合征特征，包括畸形特征或皮质视觉障碍（EuroEPINOMICS-RES Consortium 等人，2014 年和解密发育障碍研究，2015 年总结）。

有关 DEE 遗传异质性的一般表型描述和讨论，请参阅 308350。

▼ 临床特征

EuroEPINOMICS-RES 联盟等（2014）报道了 5 名无关的早发性癫痫性脑病患者。所有出生时的体检均正常。治疗抵抗性癫痫发作的特征为癫痫痉挛、非典型失神、强直阵挛、失张力、肌阵挛和局灶性认知障碍性癫痫发作以及迟钝状态，开始于 2 至 13 个月龄之间。3 名儿童在癫痫发作前发育有些迟缓，但 2 名儿童发育正常，但随后丧失了技能。脑电图显示多种异常，包括心律失常、多灶性放电、棘波放电和背景减慢。在 6 至 15 岁时，这些儿童表现出严重或严重的智力障碍，无法言语和肌张力低下。只有 1 名患者能够行走，但步态共济失调。两名患者有自伤行为的行为问题，两名患者没有视觉固视。3 名患者脑成像正常，2 名患者显示全身性脑萎缩。

解密发育障碍研究（2015） 报告了 3 名患有智力障碍和多种综合征特征的患者，他们携带 DNM1 基因杂合错义突变。其中两名患者均为男性，患有癫痫发作。其中一名患者还患有皮质视觉障碍和大头畸形，另一名患者患有牙龈过度生长、手掌皮纹异常和第五指弯曲。第三位患者是一名女孩，除了整体发育迟缓外，还患有枕骨扁平、斜视、牙齿拥挤、耳垂小、手指短和凉鞋间隙等症状。

▼ 遗传

EuroEPINOMICS-RES Consortium 等人在 DEE31 患者中发现了 DNM1 基因的杂合突变（2014）从头开始。

▼ 分子遗传学

通过外显子组测序，EuroEPINOMICS-RES Consortium 等人（2014） 在先证者患有发育性和癫痫性脑病的 356 个三人组中的 5 个中鉴定了 DNM1 基因中的 5 个不同的从头杂合错义变异（参见例如 602377.0001-602377.0003）。父母没有受到影响。没有对这些变异进行功能研究，但作者指出，DNM1 基因在突触传递中发挥作用，并且具有杂合 Dnm1 突变的小鼠模型表现出癫痫症（Boumil 等人，2010）。

解密发育障碍研究（2015） 使用外显子组测序和基于芯片的染色体重排检测相结合的方法，对 1,133 名患有严重、未确诊发育障碍的儿童及其父母进行了检查。DNM1 基因参与基因特异性分析（p = 1.43 xx 10（-6））。解密发育障碍研究（2015） 发现 3 名智力障碍患者的 DNM1 基因存在杂合性从头错义突变。

▼ 动物模型

布米尔等人（2010） 发现“fitful”（ftfl） 小鼠突变体是由 Dnm1 蛋白中间结构域保守区域的杂合 A408T 错义突变引起的，仅影响 Dnm1ax 同工型。Ftfl 小鼠在 2 或 3 个月大时出现自发性边缘叶和全身强直阵挛性癫痫发作。纯合子小鼠具有更严重的神经表型，这种表型在大约 3 周龄时变得明显，包括共济失调、听力和视觉缺陷以及致命性癫痫发作。与野生型相比，纯合 ftfl 小鼠的小脑中浦肯野细胞树突树更小。体外功能表达研究表明，无法形成多聚体 Dnm1 复合物的突变 A408T 蛋白会干扰内吞作用，并显示出显性失活效应的证据。