成纤维细胞生长因子 21; FGF21

HGNC 批准的基因符号：FGF21

细胞遗传学位置：19q13.33 基因组坐标（GRCh38）：19:48,755,523-48,758,329（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

Nishimura 等人（2000） 从胚胎 cDNA 文库中克隆了小鼠 Fgf21。推导的 210 个氨基酸蛋白包含 N 端信号序列和 FGF 蛋白中保守的 2 个半胱氨酸中的 1 个。对成年小鼠组织的 PCR 和 Northern blot 分析检测到 Fgf21 在肝脏中高表达，在胸腺中表达较弱，而在其他检查组织中没有表达。Nishimura 等人通过在数据库中搜索与小鼠 Fgf21 相似的序列，然后对胎儿大脑 cDNA 文库进行 PCR，发现了这一点（2000） 克隆了人类 FGF21。推导的 209 个氨基酸蛋白与小鼠 Fgf21 具有约 75% 的同一性，与人 FGF19（603891） 具有约 35% 的同一性。

张等人使用 RT-PCR（2008）发现Fgf21在小鼠的几种类型的脂肪组织中表达，包括皮下和附睾脂肪垫以及棕色脂肪组织。脂肪组织中 Fgf21 的表达水平与肝脏中相当。实时 RT-PCR 检测到 FGF21 表达随着培养物中人类和小鼠脂肪细胞的分化而逐渐增加。ELISA 检测到随着人脂肪细胞的分化，FGF21 向培养基中的分泌增加。

▼ 生化特征

晶体结构

李等人（2018） 描述了游离和配体结合的 β-klotho（611135） 胞外区域的晶体结构，揭示了 FGF21 对 β-klotho 特异性的分子机制，并证明了 FGFR 如何以 klotho 依赖性方式激活。β-Klotho 是一种主要的“邮政编码”样受体，充当 FGF21 的靶向信号，而 FGFR 则充当介导细胞内信号传导的催化亚基。李等人（2018） 的结论是，它们的结构还显示了糖苷酶如何进化成为调节代谢过程（包括降低血糖水平）的激素的特定受体。

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通过基因组序列分析进行绘图，Nishimura 等人（2000） 在 19 号染色体上 FUT1 基因（211100） 的 5 素侧翼区域内鉴定出 FGF21 基因。

▼ 基因功能

哈里托年科夫等人（2005） 发现人重组 FGF21 刺激分化的小鼠脂肪细胞和人原代脂肪细胞中的葡萄糖掺入，但不刺激其他测试的细胞类型。该作用不依赖于胰岛素，并且在联合治疗时增加胰岛素的活性。FGF21 对小鼠脂肪细胞的处理与 Frs2（607743） 的磷酸化相关，Frs2（607743） 是一种将 FGF 受体（参见 FGFR1；136350）与 Ras（190020）/MAP 激酶（参见 MAPK1；176948）途径连接的对接蛋白。在ob/ob小鼠中注射FGF21后（参见164160），白色脂肪组织中的Glut1（SLC2A1；138140）mRNA增加，但其他组织中没有增加。在 ob/ob 和 db/db（参见 601007）小鼠和 Zucker 糖尿病肥胖大鼠中注射 FGF21，可以剂量依赖性方式使进食血糖和血浆甘油三酯水平正常化。FGF21 注射还可以改善胰岛素敏感性和葡萄糖清除率，但没有证据表明有降血糖作用。FGF21 转基因小鼠体形瘦削，空腹血糖水平较低，对饮食引起的肥胖有抵抗力，并且在 10 个月大时没有出现肿瘤或显示其他组织增生的证据。哈里托年科夫等人（2005） 得出结论，FGF21 是一种代谢因子，具有适合有效治疗糖尿病的治疗特性。

小川等人（2007） 指出 FGF23（605380） 需要 Klotho（KL; 604824） 来结合 FGFR 并激活各种细胞类型中的 FGF 信号传导。通过免疫印迹分析，他们发现过度表达 β-Klotho（KLB; 611135） 的人胚胎肾细胞对 FGF21 产生反应，但过度表达 KL 的细胞则不然。免疫共沉淀分析表明 FGF21 需要 KLB 才能结合 FGFR1c 和 FGFR4（134935）。FGF21 刺激脂肪细胞中的葡萄糖摄取，Okawa 等人（2007）发现表达KLB，但在不表达KLB的前脂肪细胞中不表达。小干扰RNA介导的脂肪细胞中KLB的敲低消除了FGF21对葡萄糖摄取的影响。注射 Fgf21 的小鼠在表达 Klb 的白色脂肪组织中显示出 Erk1（MAPK3; 601795）/Erk2（MAPK1） 磷酸化，但在不表达 Klb 的肾脏或骨骼肌中则没有磷酸化。表达K1的肾脏中的磷酸化仅响应于Fgf23而发生。小川等人（2007） 得出结论，KLB 是 FGF21 活性的重要辅助因子。

张等人（2008） 发现，与 105 名瘦对照者相比，98 名超重和 29 名肥胖中国人的 FGF21 水平显着升高。在 29 名健康绝经前中国女性中，皮下脂肪中的 FGF21 mRNA 表达与循环 FGF21 蛋白浓度密切相关。与瘦同窝小鼠相比，db/db 肥胖小鼠（参见 LEPR；601007）的肝脏和脂肪组织中 Fgf21 的表达均升高。调整年龄和体重指数后，人类血清 FGF21 与肥胖、空腹胰岛素和甘油三酯呈正相关，但与 HDL 胆固醇呈负相关。Logistic 回归分析证明血清 FGF21 与代谢综合征之间存在孤立关联（参见 605552）。张等人。

加尔曼等人（2008） 在 76 名健康、体重正常的瑞典志愿者中检测到血清 FGF21 水平差异很大，范围为 21 至 5,300 pg/ml。FGF21水平与体重指数、年龄、血糖、血清总低密度脂蛋白或高密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、全身胆固醇合成或胆汁酸合成无关。5 名健康个体在 25.5 小时内的 FGF21 水平不随进食或禁食而变化，并且 17 名采用生酮饮食方案的儿童的 FGF21 水平也没有增加。5 名患有类风湿性关节炎的女性（180300） 在禁食 7 天后血清 FGF21 水平升高。19 名原发性高甘油酯血症患者的血清 FGF21 水平差异很大，但这些个体的平均水平约为健康个体的两倍。使用 PPAR-α（PPARA; 170998） 激动剂非诺贝特治疗 HTG 患者可降低血清甘油三酯并增加血清 FGF21 水平。加尔曼等人（2008） 指出，他们的结果与小鼠获得的结果有很大不同，他们得出结论，FGF21 的生理作用在小鼠和人类之间可能不同。

Potthoff 等人使用主要在肝脏中过度表达 Fgf21 的转基因小鼠（2009） 发现 Fgf21 诱导禁食代谢状态，包括上调 Pgc1-α（604517）（能量稳态的关键调节因子），然后诱导 Pgc1-α 靶基因、增加脂肪酸氧化、三羧酸循环通量和糖异生，而不增加糖原分解。急性施用 Fgf21 足以诱导 Pgc1-α 及其靶基因的子集，并且 Pgc1-α 的敲除减弱了 Fgf21 对糖异生基因表达的协调作用。

本田雷斯等人（2010） 表明，新生小鼠产后喂养可诱导肝脏 Fgf21 mRNA 并增加血浆 Fgf21 蛋白水平。断奶后，饲喂标准高碳水化合物饮食的小鼠中 Fgf21 mRNA 水平下降，但饲喂高脂肪饮食的小鼠中 Fgf21 mRNA 水平保持升高。与禁食的成人相比，禁食的新生儿表现出 Fgf21 表达减少。由于哺乳或营养操作而导致的 Fgf21 表达变化与循环游离脂肪酸和酮体水平的变化相关。将 Fgf21 注射到禁食的新生儿体内，会增强参与线粒体氧化、葡萄糖转运和棕色脂肪产热激活的基因表达，从而导致幼仔体温升高。Ppara-null 幼崽中 Fgf21 的诱导和相关的代谢变化被完全抑制。在培养的分化小鼠棕色脂肪细胞中，Fgf21 处理增加了产热基因的表达，导致更高的总呼吸和非偶联呼吸，并增强了葡萄糖氧化。本田雷斯等人（2010） 得出结论，FGF21 在胎儿到新生儿的过渡过程中激活棕色脂肪产热作用。

达达克等人（2012） 报道 FGF21 是脂肪组织中的一种诱导型、进食状态自分泌因子，在前馈回路中发挥作用，调节过氧化物酶体增殖物激活剂受体-γ（PPAR-γ；601487） 的活性。FGF21 敲除（KO） 小鼠表现出 PPAR-γ 信号传导缺陷，包括体脂减少和 PPAR-γ 依赖性基因表达减弱。此外，FGF21-KO小鼠对PPAR-γ激动剂罗格列酮的有益胰岛素增敏作用和有害的体重增加和水肿副作用均具有抵抗力。FGF21-KO 小鼠的这种功能丧失与 PPAR-γ 的 SUMO 化显着增加同时发生，从而降低了其转录活性。重新添加 FGF21 可防止 sumoylation 并恢复 PPAR-γ 活性。达达克等人。

托穆等人（2017） 表明，脂肪组织特异性敲除 microRNA（miRNA） 加工酶 Dicer（606241）（ADicerKO） 的小鼠以及患有 HIV 相关脂肪营养不良的人类，表现出循环外泌体 miRNA 水平的大幅下降。将白色和棕色脂肪组织（尤其是棕色）移植到 ADicerKO 小鼠中，恢复了许多循环 miRNA 的水平，这些 miRNA 与葡萄糖耐量的改善以及肝脏 Fgf21 mRNA 和循环 FGF21 的减少有关。这种基因调控可以通过施用正常血清外泌体来模拟，但不能通过 ADicerKO 血清外泌体来模拟。MIR302F（参见 614596）（一种人类特异性 miRNA）在体内供体小鼠棕色脂肪组织中的表达通过血清外泌体转移调节受体小鼠肝脏中的 3-prime UTR 报告基因。托穆等人（2017） 的结论是，脂肪组织是循环外泌体 miRNA 的重要来源，它可以调节远处组织中的基因表达，从而充当脂肪因子的一种形式。

▼ 动物模型

Potthoff 等人（2009） 以预期的孟德尔比率获得了 Fgf21 -/- 小鼠。这些小鼠表现正常，并且在进食状态下葡萄糖、甘油三酯、非酯化脂肪酸、胰岛素和胰高血糖素的血浆浓度正常。然而，Fgf21 -/- 小鼠无法诱导 Pgc1-α 表达，并且因长期禁食而糖异生和酮生成受损。