辅酶 Q4; COQ4

辅酶 Q4，酿酒酵母，同源物

HGNC 批准的基因符号：COQ4

细胞遗传学位置：9q34.11 基因组坐标（GRCh38）：9:128,322,485-128,334,071（来自 NCBI）

▼ 描述

辅酶 Q（CoQ）是一种亲脂性小分子，可在线粒体呼吸链复合物之间传输电子，并作为线粒体酶的辅助因子发挥作用。COQ4 是一种参与辅酶 Q 生物合成的酶（Casarin 等，2008）。

▼ 克隆与表达

Casarin 等人通过搜索 EST 数据库寻找与酵母 Coq4 相似的序列，然后对成纤维细胞 cDNA 进行 PCR（2008）克隆了人类COQ4。推导的 265 个氨基酸蛋白具有 N 端线粒体定位序列，在 pro22 处具有共有切割位点。COQ4 被预测为可溶性蛋白质。Northern 印迹分析在所有检查的组织中检测到 1.3 至 1.4 kb 的转录物，其中在肝、肺和胰腺中表达最高。EST 数据库分析和 5-prime RACE 检测到一个剪接变体，该剪接变体缺少外显子 1，并从外显子 2 内的 ATG 密码子开始翻译。该变体编码的亚型 COQ4 isoform-2 缺少全长 COQ4 isoform-1 的前 24 个氨基酸。荧光标记的 COQ4 isoform-1 定位于转染的 HeLa 细胞中的线粒体，

▼ 基因功能

Casarin 等人（2008）表明，全长 COQ4，而不是 COQ4 同工型 2，可以恢复 Coq4 缺陷酵母的生长。

▼ 基因结构

Casarin 等人（2008）确定 COQ4 基因包含 7 个外显子，跨度约为 12 kb。5-prime侧翼区域缺少TATA框，但包含许多共有转录因子结合位点和4个转录起始位点。内含子 1 还包含几个共有转录元件和一个额外的转录起始位点。

▼

通过基因组序列分析，Casarin 等人进行了绘图（2008）将 COQ4 基因定位到染色体 9q34.13。

▼ 细胞遗传学

萨尔维亚蒂等人（2012）报道了一名患有严重脑肌病的男孩，包括生长不良、肌张力低下、精神运动发育迟缓、中度智力低下和 3 岁时无法行走，与染色体 9q34 的 3.9-Mb 杂合性新生缺失有关；删除的区域包括至少80个基因，其中1个是COQ4。实验室研究表明，成纤维细胞中线粒体呼吸复合物 II 和 III 减少，辅酶 Q 含量减少（对照的 43%），这与辅酶 Q 缺乏症一致（607426）。在患者成纤维细胞中补充辅酶 Q 可以纠正复合物 II 和 III 的缺陷。HeLa 细胞中 COQ4 mRNA 敲低 50% 导致 COQ4 蛋白减少约 50%，酵母中 Coq4 的单倍体不足导致复合物 II 和 III 活性降低。使用辅酶q10和随后的泛醇口服补充辅酶 Q 可使患者临床改善。萨尔维亚蒂等人（2012）认为该患者的 COQ4 基因单倍体不足导致了 CoQ 缺乏，同时指出该疾病通常作为常染色体隐性遗传。

▼ 分子遗传学

Brea-Calvo 等人在来自 4 个不相关家庭的 5 名患有初级辅酶 Q10 缺乏症 7（COQ10D7; 616276）的患者中（2015）在 COQ4 基因（612898.0001-612898.0006）中鉴定出 6 个不同的纯合或复合杂合突变。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。Coq4 缺失酵母的体外功能表达研究表明，所有突变都会导致氧化生长的严重缺陷，这与致病作用一致。患者成纤维细胞显示 COQ4 含量减少，患者骨骼肌样本显示 CoQ10 含量减少。其中四名患者患有严重的表型，伴有心脏或神经系统受累，导致出生后不久死亡，而第五名患者则患有严重但持久的病程，并存活到青少年晚期。

Chung 等人在来自 4 个不相关家庭的 6 名患有 COQ10D7 的女孩中（2015）鉴定了COQ4基因中的双等位错义突变（参见例如612898.0003；612898.0007-612898.0008）。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。这些患者具有严重的表型，新生儿时会出现脑肌病、心肌病、小脑发育不全和癫痫发作，最常在出生后几天或几个月内导致死亡；一名儿童存活至 19 个月大。严重的表型表明 COQ4 是 CoQ10 生物合成所需复合物的重要组成部分。

Mero 等人在一名 30 个月大的男孩和一名携带 COQ10D7 的 19 岁女孩中进行了研究（2021）鉴定了 COQ4 基因中的复合杂合突变（R240C，612898.0003；P193S，612898.0009；G95D，612898.0010；R102H，612898.0011）。当铺在不可发酵培养基中时，表达具有R240C、P193S或G95D突变的COQ4的酵母无法生长，并且表达具有R102H突变的COQ4的酵母生长减少。

▼

使用 CRISPR/Cas9 基因编辑的动物模型，Mero 等人（2021）开发了 coq4 敲除斑马鱼并表征了 F0 系。突变鱼具有正常的爆发活动，但运动缺陷，包括速度降低和行驶距离较短。突变鱼的后脑面积也减少，嘴内侧浦肯野细胞也减少。

▼ 等位基因变体（11 个选定示例）：

.0001 辅酶 Q10 缺乏症，原发性，7
COQ4，ARG145GLY
在一名由无亲缘关系的意大利父母所生的男婴中，患有原发性辅酶 Q10 缺乏症 7（COQ10D7；616276），Brea-Calvo 等人（2015）鉴定了 COQ4 基因外显子 5 中的纯合 c.433C-G（c.433C-G, NM_016035.3）颠换，导致保守残基处的 arg145 至甘氨酸（R145G）取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP、外显子组变异服务器或外显子组聚合联盟（ExAC）浏览器数据库或 4,500 个内部对照外显子组中未发现。患者出生后4小时死亡。一名同样受到影响的同胞在出生时就去世了；无法获得该同胞的 DNA。

.0002 辅酶 Q10 缺乏症，初级，7
COQ4，ARG141TER
Brea-Calvo 等人在一名患有初级辅酶 Q10 缺乏症 7（COQ10D7；616276）的日本女孩中进行了研究（2015）鉴定了 COQ4 基因中的复合杂合突变：外显子 5 中的 c.421C-T（c.421C-T, NM_016035.3）转换，导致 arg141 到 ter（R141X）取代，以及外显子 7 中的 c.718C-T 转换，导致 arg240 到 cys（R240C; 61289） 8.0003）保守残基处的取代。通过全外显子组测序发现的突变与家族中的疾病分离。在 dbSNP、Exome Variant Server 或 ExAC Browser 数据库或 4,500 个内部对照外显子组中未发现 c.421C-T 突变；c.718C-T 突变在 ExAC 浏览器中的频率非常低（0.00023）。患者在出生第一天就死于肥厚性心肌病。

.0003 COENZYME Q10 DEFICIENCY, PRIMARY, 7
COQ4, ARG240CYS（rs143441644）
用于讨论 COQ4 基因外显子 7 中的 c.718C-T 转变（rs143441644），导致 arg240 到 cys（R240C）取代，该取代在患有以下疾病的患者中以复合杂合状态发现Brea-Calvo 等人提出的初级辅酶 Q10 缺乏症 7（COQ10D7；616276）（2015），参见 612898.0002。

Chung 等人在 2 名具有 COQ10D7 的无血缘关系的德系犹太人后裔女孩中进行了研究（2015）鉴定了 COQ4 基因中 c.718C-T 转换的纯合性，导致 R240C 取代。通过外显子组测序发现的这种突变在两个家族中都与疾病分离。ExAC 数据库中，欧洲人中发现该变异的频率为 2,420 分之一，外显子组测序项目数据库中，欧洲人中发现该变异的频率为 2,149 分之一。在 1,047 名德系犹太人对照中，携带者频率为 150 分之一，等位基因频率为 300 分之一，这与该人群的创始人效应一致。未进行变体的功能研究和患者细胞的研究；两名患者均在婴儿早期死亡。

Mero 等人在一名患有 COQ10D7 的 30 个月大的男孩中（2021）鉴定了 COQ4 基因中的复合杂合突变：R240C 和 c.577C-T 转换，导致 pro193 到 Ser（P193S；612898.0009）的取代。这些突变是通过对一组与遗传性共济失调相关的 273 个基因进行新一代测序来鉴定的。GnomAD 数据库中不存在 P193S 突变，而 R240C 的出现频率为 0.000179。表达具有 R240C 或 P193S 突变的 COQ4 的酵母在铺于非发酵培养基中时无法生长。

.0004 辅酶 Q10 缺乏症，初级，7
COQ4，LEU52SER
Brea-Calvo 等人的 2 姐妹出生于没有血缘关系的奥地利父母，患有初级辅酶 Q10 缺乏症 7（COQ10D7; 616276）（2015）鉴定了 COQ4 基因中的复合杂合突变：外显子 2 中的 c.155T-C（c.155T-C, NM_016035.3）转换，导致高度保守残基处的 leu52 到 Ser（L52S）取代，以及 3 bp 缺失（c.521_523delCCA, NM_016035.3; 612 898.0005）外显子 5，导致高度保守残基（Thr174del）的删除。这些突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP、Exome Variant Server 或 ExAC Browser 数据库或 4,500 个内部对照外显子组中未发现。一名同胞在出生第三天就死于多器官衰竭；另一人在出生第二天就死于癫痫性脑病。

.0005 COENZYME Q10 DEFICIENCY, PRIMARY, 7
COQ4, 3-BP DEL, 521CCA
For discussion of the 3-bp deletion（c.521_523delCCA, NM_016035.3） in the COQ4 gene that was found in compound heterozygous state in a patient with primary coenzyme Q10 deficiency-7（COQ10D7; 616276） by Brea-Calvo et al.（2015）, see 612898.0004.

.0006 辅酶 Q10 缺乏症，原发性，7
COQ4，PRO64SER
对于一名患有长期原发性辅酶 Q10 缺乏症 7（COQ10D7；616276）的 18 岁男性，Brea-Calvo 等人（2015）鉴定了 COQ4 基因外显子 2 中的纯合 c.190C-T（c.190C-T, NM_016035.3）转变，导致高度保守残基处的 pro64 到 Ser（P64S）取代。该突变是通过全外显子组测序发现的，与家族中的疾病分离，并且在 dbSNP、外显子组变异服务器或 ExAC 浏览器数据库或 4,500 个内部对照外显子组中未发现。

.0007 辅酶 Q10 缺乏症，原发性，7
COQ4，ARG66GLN
在 2 名患有原发性辅酶 Q10 缺乏症的姐妹中 - 7（COQ10D7；616276），Chung 等人（2015）鉴定了 COQ4 基因中的复合杂合错义突变：c.197_198delGCinsAA，导致 arg66-to-gln（R66Q）取代，以及 c.202G-C 颠换，导致 asp68-to-his（D68H; 612898.0008）取代。通过外显子组测序发现的突变发生在保守残基上，并与家族中的疾病分离。在 ExAC 数据库中，未发现 R66Q，而 D68H 在欧洲人中的发现频率非常低（20,983 人中有 1 人）。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。

.0008 辅酶 Q10 缺乏症，初级，7
COQ4，ASP68HIS
用于讨论 COQ4 基因中的 c.202G-C 颠换，导致 asp68-to-his（D68H）取代，这是 Chung 在 2 个初级辅酶 Q10 缺陷 7（COQ10D7; 616276）姐妹中发现的复合杂合状态等人（2015），参见 612898.0007。

.0009 COENZYME Q10 DEFICIENCY, PRIMARY, 7
COQ4, PRO193SER
用于讨论 COQ4 基因中的 c.577C-T 转变（c.577C-T, NM_016035.5），导致 pro193 到 Ser（P193S）取代，该取代在一名患有原发性 co 的 30 个月大男孩中以复合杂合状态发现酶 Q10 缺乏症 7（COQ10D7；616276），Mero 等人（2021），参见 612898.0003。

.0010 原发性辅酶 Q10 缺乏症，7
COQ4，GLY95ASP
对于一名患有原发性辅酶 Q10 缺乏症（COQ10D7；616276）的 19 岁女孩，Mero 等人（2021）鉴定了 COQ4 基因中的复合杂合突变：c.284G-A 转变（c.284G-A，NM_016035.5），导致 gly95 到 asp（G95D）取代，以及 c.305G-A 转变，导致 arg102 到 hiss（R102H；612898.0011）取代。这些突变是通过对一组与遗传性共济失调相关的 273 个基因进行新一代测序来鉴定的。GnomAD 数据库中不存在 R102H 突变，而 G95D 变体的出现频率为 0.00000399。当铺在不可发酵培养基中时，表达具有G95D突变的COQ4的酵母无法生长，并且表达具有R102H突变的COQ4的酵母生长减少。

.0011 COENZYME Q10 DEFICIENCY, PRIMARY, 7
COQ4, ARG102HIS
用于讨论 COQ4 基因中的 c.305G-A 转变（c.305G-A, NM_016035.5），导致 arg102-to-his（R102H）取代，这是在一名 19 岁女孩的复合杂合状态中发现的初级辅酶 Q10 缺乏症 7（COQ10D7；616276），作者：Mero 等人（2021），参见 612898.0010。