α-L-艾杜糖醛酸酶; IDUA

艾杜糖醛酸酶，α-L

HGNC 批准的基因符号：IDUA

细胞遗传学定位：4p16.3 基因组坐标（GRCh38）：4:986,996-1,004,563（来自 NCBI）

▼ 说明

α-L-艾杜糖醛酸酶（IDUA；EC 3.2.1.76）是 MPS I 中缺乏的酶（参见 607014、607015 和 607016），可水解糖胺聚糖硫酸皮肤素和硫酸乙酰肝素的末端 α-L-艾杜糖醛酸残基（Neufeld 和 Muenzer，2001）。它最初被定义为“Hurler 校正因子”（Barton 和 Neufeld，1971）。

▼ 克隆和表达

Scott 等人（1990）使用纯化的人肝脏 IDUA 的氨基酸序列数据（Clements 等，1989）分离 IDUA 的基因组克隆和 cDNA 克隆。斯科特等人（1991）分离并测序了含有部分人类 IDUA 编码区的 cDNA 克隆，并使用逆转录 RNA 的 PCR 获得了完整的 IDUA 序列。对预测的 653 个氨基酸前体蛋白的分析表明，IDUA 具有一个 26 个氨基酸的信号肽，该信号肽在人肝脏 IDUA 中存在的 74-kD 多肽的氨基末端之前被切割。该蛋白质序列包含 6 个潜在的 N-糖基化位点。在成纤维细胞、肝脏、肾脏和胎盘 RNA 中发现了 IDUA 基因选择性剪接 mRNA 的证据。

▼ 基因结构

Scott 等人（1992）证明 IDUA 基因跨度约为 19 kb，包含 14 个外显子。前 2 个外显子由 566 bp 的内含子分隔开；接下来是大约 13 kb 的大内含子，最后 12 个外显子聚集在 4.5 kb 内。

▼

Scott 等人通过对小鼠-人细胞杂交体进行原位杂交和 Southern blot 分析进行作图（1990）确定 IDUA 基因对应到 4p16.3，而不是 Schuchman 等人之前报道的 22 号染色体（1982、1984）。斯科特等人（1990）通过使用人类 IDUA 特异性单克隆抗体证实了人类-小鼠细胞杂交体中存在人类 IDUA 活性。斯科特等人（1992）发现用于诊断亨廷顿病（143100）的多态性位点 D4S111 是 IDUA 基因内 86 bp 可变数目串联重复序列（VNTR）的结果。Schuchman 等人将该基因定位到 22 号染色体（1982, 1984）通过在人-小鼠细胞杂交中使用多克隆抗体可能是一种交叉反应蛋白。

格罗森等人（1994）将小鼠 Idua 的同源基因座定位到包含亨廷顿病基因同源物的连续连锁群中的 5 号染色体。

▼ 分子遗传学

Scott 等人（1990）在通过 Southern 印迹分析研究的 40 名 MPS I 患者中，未能检测到 IDUA 基因中的主要缺失或基因重排。

斯科特等人（1992）在一项针对 64 名 MPS I 患者的研究中报道了一种常见突变的存在，该突变占 MPS I 等位基因的 31%。化学裂解和直接 PCR 测序检测到了突变。该突变是单碱基取代，在 α-L-艾杜糖醛酸酶蛋白的 402 位（W402X；252800.0001）引入终止密码子，并与纯合子中极其严重的临床表型相关。具有一个携带 W401X 突变的等位基因的复合杂合子患者具有广泛的临床表型。

斯科特等人（1992）鉴定了 2 个额外的突变，一个在 70 位引入终止密码子（Q70X; 252800.0002），另一个将 653 个氨基酸的 α-L-艾杜糖醛酸酶蛋白中的 533 位脯氨酸改变为精氨酸（P533R; 252800.0003）。使用等位基因特异性寡核苷酸检测 73 名 MPS I 患者的突变，发现 Q70X 占所有 MPS I 等位基因的 15%，P533R 占 MPS I 等位基因的 3%。这两种突变都与纯合子中极其严重的临床表型相关。任一突变杂合的 MPS I 患者可能具有广泛的临床表型。突变 W402X（Scott 等，1992）、Q70X 和 P533R 占 MPS I 等位基因的 53%，它们共同定义了 28% 的 MPS I 基因型。

邦吉等人（1995）在总共 29 名不同临床严重程度的 MPS I 患者中鉴定了 IDUA 基因的 13 个新突变和 7 个先前报道的突变，涵盖了 88% 的突变等位基因和 86% 的基因型。

斯科特等人（1995）指出，IDUA 基因中已鉴定出 46 个致病突变和 30 个多态性。在对 85 个粘多糖贮积病家族（73 个 Hurler、5 个 Hurler/Scheie、7 个 Scheie）的突变分析中，Beesley 等人（2001）鉴定了 170 个突变等位基因中的 165 个。对 85 个 MPS I 家族进行了 9 种已知突变筛查。W402X 是其群体中最常见的突变（43.3%），Q70X 是第二常见的突变（15.9%）。30个家系中其中一种或两种突变均未鉴定，占等位基因总数的25.9%。随后对这些患者的 α-L-艾杜糖酸酶基因的所有 14 个外显子进行了筛查，发现了 23 个不同的序列变化，其中 17 个是以前未知的。新的序列变化包括 4 个缺失、6 个错义突变、一个剪接位点突变、

导致较温和表型（Hurler/Scheie 和 Scheie 综合征）的等位基因通常是错义突变。蒂乌等人（1995）报道了 1 名 Scheie 综合征患者和 3 名 Hurler/Scheie 综合征患者中有 4 种新的 IDUA 基因突变。新突变均为单碱基变化，编码取代 R492P（252800.0011）（Scheie）和 X654G（252800.0013）、P496L 和 L490P（252800.0012）（Hurler/Scheie）。L490P 突变显然是纯合的，而其他突变均具有 Hurler 突变的复合杂合性。通过将相应诱变的 cDNA 转染至 COS-1 细胞后酶活性的缺失，证实了突变的有害性质。

阿罗诺维奇等人（1996）描述了 IDUA 假性缺陷背后的分子缺陷。这项研究是由一名患者发起的，根据生化研究，该患者似乎同时患有 MPS I 和 MPS II。在先证者、他的母亲和他的妹妹中发现了常见的 IDS 突变 R468W（309900.0012），证实了亨特综合征的遗传。此外，先证者、他的妹妹和他的父亲被发现是常见 IDUA 突变 W402X（252800.0001）的杂合子。值得注意的是，在先证者、他的妹妹和他的母亲中发现了一种新的 IDUA 突变 A300T（252800.0016），这是这些个体中 IDUA 活性降低的原因。先证者的妹妹无症状，其细胞显示正常的糖胺聚糖代谢，从而证明W402X/A300T复合杂合基因型是IDUA假缺陷状态。

▼ 群体遗传学

Bunge 等人（1994）对 46 名欧洲 I 型粘多糖贮积症患者进行了 IDUA 基因突变筛查。两种常见的无义突变 W402X 和 Q70X 分别在 37% 和 35% 的突变等位基因中被发现。来自北欧（挪威和芬兰）和其他欧洲国家（主要是荷兰和德国）的患者中这两种突变的频率存在相当大的差异。在斯堪的纳维亚半岛，W402X 和 Q70X 分别占 MPS I 等位基因的 17% 和 62%，而在其他欧洲国家，W402X 的出现频率（48%）比 Q70X（19%）高出约 2.5 倍。

加蒂等人（1997）对 27 名意大利 MPS I 患者进行了 IDUA 突变筛查。在 18 名患者中发现了突变，并确定了 28 个等位基因。北欧人的 2 个常见突变（W402X 和 Q70X）分别仅占等位基因的 11% 和 13%。R89Q（252800.0015）突变在欧洲人中不常见，在 1 名患者中发现，占 54 个等位基因中的 1 个（1.9%）。P533R、A327P和G51D突变分别占等位基因总数的11%、5.6%和9.3%。P533R突变在西西里岛相对频繁。

在一项针对以色列-阿拉伯 MPS I 患者的研究中，Bach 等人（1993）鉴定了 4 个等位基因，其中没有一个在欧洲人中发现过。在所有情况下，先证者都是纯合子，而父母的突变等位基因是杂合子，正如每个家庭的近亲关系所预期的那样。一个等位基因有 2 个氨基酸取代，并在来自加沙的一个家族中被鉴定出来。这 3 个单取代等位基因在 7 个家庭中发现，其中 5 个是德鲁兹人，居住在以色列北部的一个很小的地区，这表明存在创始人效应。

山岸等人（1996）研究了 19 名日本 MPS I 患者（包括 2 对同胞）的 IDUA 基因突变，这些患者具有不同的临床表型（Hurler，6 例；Hurler/Scheie，7 例；Scheie，6 例）。在患者的 38 个等位基因中，两种常见突变占 42%：一种新的 5 bp 插入（704ins5；252800.0014），在其他人群中未发现，占 18%；R89Q 突变，在白种人中不常见，占 24%。没有患者携带白种人中常见的 W402X 或 Q79X 突变。704ins5 突变的纯合性与严重表型相关，而 R89Q 突变与轻度表型相关。这两种突变的复合杂合性产生了中间表型。使用与 IDUA 基因座相关的多态性进行的单倍型分析表明，每个突变发生在不同的特定单倍型上，这表明具有这些常见突变的个体源自共同的创始人。数据记录了 MPS I 突变的分子异质性和种族差异。

李等人（2002）对来自美国的 22 名无关的 MPS I 患者进行了筛查，并鉴定了 IDUA 基因中的 11 种不同突变，其中包括 4 种新突变。在 30% 的等位基因中发现 Q70X 突变（252800.0002），在 39% 的等位基因中发现 W402X 突变（252800.0001）。

李等人（2004）对 10 名具有 MPS I 各种临床表型的无亲缘关系的韩国患者进行了 IDUA 基因突变分析，并鉴定了 7 种不同的突变，其中 4 种是新的。4 名患者中发现了 704ins5 突变（252800.0014），6 名患者中发现了 L346R 突变（252800.0020）。这两种突变占韩国 MPS I 患者中发现的突变的一半。

▼ 基因型/表型相关性

克拉克等人（2019）报告了对 538 名 I 型粘多糖贮积症患者和 IDUA 基因双等位基因突变患者的基因型-表型关联性的分析。患者包括 380 名重度表型患者（Hurler 综合征，607014）和 158 名弱表型患者（Hurler-Scheie 综合征，607015 或 Scheie 综合征，607016）。大多数患者是从欧洲或北美的诊所确定的，据报道拉丁美洲的代表性不足。在 1,076 个等位基因中，报告了 148 个个体突变。74 个突变仅出现一次，占所有突变的 50%。大约 67.6% 的严重表型患者的基因型中，两种突变预计都会严重破坏 IDUA 功能：无义突变最常见（71.4%），其次是错义突变（17.8%）、剪接位点突变（4.0%）。9%）和移码（2.6%）。严重表型患者中最常见的基因型是 W402X 纯合性（252800.0001）（28.7%）、W402X 和 Q70X 复合杂合性（252800.0002）（16.1%）以及 Q70X 纯合性（6.3%）。在具有减毒表型的患者中，96.1% 至少有 1 个错义突变或 1 个内含子突变。减毒表型患者中最常见的突变是错义（71.8%），其次是无义（20.6%）、无移码的小缺失（3.2%）和剪接位点（2.8%）；最常见的基因型是L490P纯合性（252800.0012）（13.3%）、P533R纯合性（252800.0003）（10.8%）以及L238Q和W402X复合杂合性（3.8%）。克拉克等人（2019）还报道了几种突变，即使在相同的基因型内，表型也是可变的。例如，据报道，5 名患者存在 A327P 突变纯合性，其中 3 名患者患有重症，2 名患者患有减毒症。据报道，24 名患者存在 P533R 突变纯合性，其中 7 名患者患有重症，17 名患者患有轻型疾病。

▼ 动物模型

斯托尔茨弗斯等人（1992）克隆并表征了编码犬 α-L-艾杜糖醛酸酶的 cDNA，并证明了 MPS I 狗的 mRNA 缺陷。梅农等人（1992）证明犬 IDUA 基因有 14 个外显子，分布在 13 kb 上。在内含子 11 的供体剪接位点发现了一个不寻常的 GC 二核苷酸。通过起始子 AUG 密码子上游 177 bp 的引物延伸鉴定了转录起始位点。发现上游区域与许多管家基因的启动子区域相似：富含GC，并具有7个潜在的Sp1结合位点，但没有TATA框或CAAT基序。犬 MPS I 中的突变被发现是内含子 1 供体剪接位点中的 G 到 A 转变。该突变导致内含子 1 保留在 RNA 中，并在外显子-内含子连接处产生过早终止密码子。

▼ 等位基因变异体（20 个选定示例）：.

0001 HURLER 综合征
IDUA，TRP402TER
斯科特等人（1992）在一项针对 64 名 Hurler 综合征患者（607014）的研究中发现，31% 的 MPS I 等位基因在 α-L-艾杜糖醛酸酶蛋白中存在 trp402-to-ter（W402X）取代，这与纯合子中非常严重的临床表型相关。核苷酸 1293 处的 G 到 A 转变将 W402 密码子（TGG）更改为终止密码子（TAG）；翻译在 653 个氨基酸 IDUA 蛋白的大约三分之二处终止。该突变最初是通过化学裂解检测的，然后通过直接 PCR 测序检测。等位基因复合杂合子的患者具有广泛的临床表型。Scott 等人根据 IDUA 基因内的多态性（1992）确定 W402X 突变与 3 种不同的单倍型相关，这意味着突变或基因内重组的起源不止一个。该突变将 MaeI 限制性核酸内切酶位点引入基因中，从而能够简单地检测突变。因此，可以对突变纯合子患者的骨髓移植效果进行评估。

值得注意的是，McKusick 等人报道的 Scheie 综合征（GM1323）的指示病例（1965），曾被认为是 IDUA 基因座上一个单独等位基因的纯合子，但实际上被发现是 W402X 等位基因的复合杂合子。生化方面，使用 2 种不同的 IDUA 单克隆抗体后，GM1323 成纤维细胞没有检测到 IDUA 蛋白。他们的 IDUA 活性约为 0.3%。这种 IDUA 活性必定是由患者中存在的其他 MPS I 等位基因的轻度突变引起的。随后，根据另一个等位基因（252800.0004）突变的定义，事实证明确实如此。

比斯利等人（2001）发现W402X在他们的研究中占突变等位基因的45.3%。

.0002 HURLER 综合征
IDUA，GLN70TER
通过化学裂解，然后直接 PCR 测序，Scott 等人（1992）检测并表征了一个无义突变，即核苷酸 296 处的 C 到 T 转变，该突变将位置 70 处的 gln 密码子（CAG）更改为终止密码子（TAG）。IDUA 蛋白的 74-kD 氨基末端成熟后不久，翻译终止。作者利用等位基因特异性寡核苷酸检测了 73 名 MPS I 患者的突变，发现 Q70X 突变占所有 MPS I 等位基因的 15%。该突变与纯合子中极其严重的临床表型相关。复合杂合子患者表现出广泛的临床表型。

比斯利等人（2001）在他们的大型研究中发现 Q70X 占等位基因的 15.9%。

.0003 HURLER 综合征
IDUA，PRO533ARG
通过化学裂解分析，然后进行直接 PCR 测序，Scott 等人（1992）检测到 α-L-艾杜糖醛酸酶蛋白中第 533 位的脯氨酸变为精氨酸。他们利用等位基因特异性寡核苷酸对73名MPS I（607014）患者进行突变筛查，发现P533R突变占等位基因的3%。P533R 突变的纯合子表现出极其严重的临床表型；复合杂合子表现出广泛的临床表型。斯科特等人（1992）发现 W402X、Q70X 和 P533R 3 个突变导致 53% 的 MPS I 等位基因，它们共同定义了 28% 的 MPS I 基因型。

Alif 等人使用荧光辅助错配分析（FAMA）和 PCR 产物的循环测序（1999）对 13 名摩洛哥 MPS I 患者及其家人（包括 3 名同胞和双胞胎同胞）进行了 IDUA 基因突变筛查。P553R 突变在欧洲人中很少见，在 92% 的突变等位基因中被发现（26 个中的 24 个）。据说这是在 Hurler 综合征患者中检测到的这种突变的最高频率。没有患者携带 W402X（252800.0001）或 Q70X（252800.0002）等位基因，这是欧洲人中最常见的 MPS I 突变。

.0004 谢伊综合症
IDUA，IVS5AS，GA，-7
在来自 McKusick 等人报道的 Scheie 综合征指标病例（607016）的成纤维细胞菌株 GM01323 中（1965）和第二个细胞系 GM01256，Moskowitz 等人（1993）发现了相同 2 个突变的复合杂合性：外显子 6 的 -7 位置处的内含子 5 中的 G 到 A 转变，以及外显子 9 中的 W402X 变化（TGG 到 TAG）。后一个突变，trp402-to-ter（252800.0001），之前已被鉴定为白种人群体中常见的 MPS I 突变，在一些 Hurl 中以纯合性存在er 患者和任何形式的 MPS I 患者的复合杂合性，包括 Scheie 患者 GM01323（Scott 等，1992）。莫斯科维茨等人（1993）提出内含子 5 突变是导致这 2 名患者出现 Scheie 表型的原因。该突变创建了一个新的受体剪接位点，导致5个内含子核苷酸插入到mRNA中；这种框外插入几乎立即导致终止密码子。发现了一个或两个等位基因的转录本在某些上游神秘位点的额外剪接。由于正常剪接位点没有被内含子 5 突变消除，因此它的使用将允许合成一些完全正常的酶。HEXB 基因（268800）也遇到了类似的情况；在患有青少年桑德霍夫病的患者（Nakano 和 Suzuki，1989）和具有无症状“巴黎己糖苷酶”表型的个体（Dlott 等人，1990）中发现了一种突变，这种突变会产生新的剪接位点而不破坏旧的剪接位点，从而允许某些功能性 β-己糖胺酶的表达。事实上，阿什顿等人（1992）和斯科特等人（1992）在 Scheie 成纤维细胞系 GM01323 中发现低水平的免疫沉淀 α-L-艾杜糖醛酸酶活性，K（m）正常，比活性可能正常。尽管麦库斯克等人（1972）提出，Scheie 综合征可能代表轻度疾病等位基因的纯合性，基于血红蛋白病 SS、CC 和 SC 的范式，溶酶体贮积病，特别是 GM2 神经节苷脂病（272800）和戈谢病（230800）的分子研究，证明每个疾病位点存在多个突变等位基因，以及复合杂合性和纯合性的发生。较温和的表型。研究结果表明，只要一个等位基因允许残留酶活性，就可以预防严重疾病（Neufeld，1991）。Scheie 综合征必定具有遗传异质性，因为另外 2 名具有该表型的患者不具有内含子 5 等位基因。人们想知道这种 IVS5AS 突变的纯合子可能表现出什么表型；如果存在异常，则可能相对较轻且发病较晚。Scott 等人通过化学裂解和直接 PCR 测序（1993）还发现了与 McKusick 等人的索引病例中的 W402X染色体连锁的突变，他们将其称为 678-7g-to-a（1965）。斯科特等人（1993）得出结论，由于其他组合中的 W402X 等位基因与严重疾病相关，剪接受体位点突变可能是造成轻度临床表型的原因，因为它允许产生非常少量的正常 mRNA。人们想知道这种 IVS5AS 突变的纯合子可能表现出什么表型；如果存在异常，则可能相对较轻且发病较晚。Scott 等人通过化学裂解和直接 PCR 测序（1993）还发现了与 McKusick 等人的索引病例中的 W402X染色体连锁的突变，他们将其称为 678-7g-to-a（1965）。斯科特等人（1993）得出结论，由于其他组合中的 W402X 等位基因与严重疾病相关，剪接受体位点突变可能是造成轻度临床表型的原因，因为它允许产生非常少量的正常 mRNA。人们想知道这种 IVS5AS 突变的纯合子可能表现出什么表型；如果存在异常，则可能相对较轻且发病较晚。Scott 等人通过化学裂解和直接 PCR 测序（1993）还发现了与 McKusick 等人的索引病例中的 W402X染色体连锁的突变，他们将其称为 678-7g-to-a（1965）。斯科特等人（1993）得出结论，由于其他组合中的 W402X 等位基因与严重疾病相关，剪接受体位点突变可能是造成轻度临床表型的原因，因为它允许产生非常少量的正常 mRNA（1993）还发现了与 McKusick 等人的索引病例中的 W402X染色体连锁的突变，他们将其称为 678-7g-to-a（1965）。斯科特等人（1993）得出结论，由于其他组合中的 W402X 等位基因与严重疾病相关，剪接受体位点突变可能是造成轻度临床表型的原因，因为它允许产生非常少量的正常 mRNA（1993）还发现了与 McKusick 等人的索引病例中的 W402X染色体连锁的突变，他们将其称为 678-7g-to-a（1965）。斯科特等人（1993）得出结论，由于其他组合中的 W402X 等位基因与严重疾病相关，剪接受体位点突变可能是造成轻度临床表型的原因，因为它允许产生非常少量的正常 mRNA。

.0005 HURLER 综合征
IDUA、GLY409ARG 和 TER654CYS
Bach 等人在加沙一个阿拉伯穆斯林近亲家庭的一名 Hurler 综合征患者（607014）中进行了研究（1993）观察到包含 2 个氨基酸取代的 IDUA 等位基因的纯合性：外显子 9 中的 G 到 C 颠换，将密码子 409 从 GGG（gly）转换为 CGG（arg），以及终止密码子 654（TGA）中的 A 到 T 颠换，将其转换为 cys（TGT）残基。cDNA 序列预测在到达下一个终止密码子之前会延伸 38 个氨基酸。这两种突变均以杂合形式存在于父母双方的 DNA 中。在一个或两个位置诱变的 cDNA 表达表明，与正常 cDNA 的表达相比，gly409 突变为 arg 导致 α-L-艾杜糖酸酶活性降低不到一半，而 ter 突变为 cys 则活性降低了 98%。

.0006 投手综合症
IDUA，TYR64TER
Schaap 和 Bach（1980）发现了 13 名阿拉伯患者患有 Hurler 综合征（607014），但在以色列只有 1 名犹太患者，而以色列对该疾病的确定已经完成了 15 年。犹太患者的突变是 Moskowitz 等人描述的缺失/插入突变（1993）。这些阿拉伯患者来自8个家庭，其中5个是德鲁兹族，3个是穆斯林。出乎意料的是，巴赫等人（1993）发现分布在 7 个家族中的 3 个不同突变的纯合性，其中 5 个是德鲁兹家族：外显子 2（tyr64-to-ter）、外显子 7（gln310-to-ter; 252800.0007）和外显子 8（thr366-to-pro; 252800.0008）的突变。将诱变的 cDNA 转染到 COS-1 细胞中表明，错义突变 thr366-to-pro 只允许表达痕量的 α-L-艾杜糖酸酶活性。无义突变与 RNA 加工异常有关。tyr64-to-ter 突变伴随着非常低水平的 mRNA 和外显子 2 的跳跃。在 gln310-to-ter 突变中观察到隐藏剪接位点的利用。自公元 11 世纪伊斯玛利亚或德鲁兹教在埃及诞生以来，德鲁兹人和穆斯林阿拉伯人口就因宗教而分开。目前，德鲁兹人居住在叙利亚南部、黎巴嫩南部和以色列北部的特定地理区域；他们维持着孤立的社会结构，近亲结婚率很高。以色列的德鲁兹人约有 60,000 人。巴赫等人（1993）预计德鲁兹人群中的 MPS 将由 1 个创始人突变引起，该突变可能会也可能不会与居住在周边地区的穆斯林患者共享。他们惊讶地发现，事实上，

.0007 HURLER 综合征
IDUA，GLN310TER
用于讨论 Bach 等人在 Hurler 综合征（607014）患者的纯合状态下发现的 IDUA 基因中的 gln310-to-ter（Q310X）突变（1993），参见 252800.0006。

.0008 HURLER 综合征
IDUA，THR366PRO
用于讨论 Bach 等人在 Hurler 综合征（607014）患者的纯合状态下发现的 IDUA 基因中的 thr366-to-pro（T366P）突变（1993），参见 252800.0006。

.0009 HURLER 综合征
IDUA，1-BP DEL，1702G
对于一名患有严重 Hurler 综合征（607014）的患者，Scott 等人（1993）发现 Q70X（252800.0002）突变与 cDNA 碱基 1702 处单个 G 残基缺失的等位基因结合，导致移码。

.0010 HURLER 综合症
IDUA，ARG621TER
Bunge 等人（1994）在 Hurler 综合征患者（607014）中发现了由 CGA 到 TGA 转变引起的 R621X 突变。该患者是复合杂合子，另一个等位基因是常见的 W402X 突变（252800.0001）。

.0011 SCHEIE 综合征
IDUA，ARG492PRO
在一名 Scheie 综合征（607016）患者中，Tieu 等人（1995）在密码子 492 中发现了杂合的 G-to-C 颠换，对应于精氨酸（CGG）变为脯氨酸（CCG）。这种产生 ApaI 位点的突变是从患者的母亲那里遗传的。当含有 R492P 突变的 cDNA 在 COS-1 细胞中表达时，未观察到 α-L-艾杜糖醛酸酶活性。尽管没有观察到活性，但必须推测该突变导致了轻度 Scheie 表型，因为另一个等位基因携带与严重疾病相关的 gln70-to-ter Hurler 突变（252800.0002）。这是 Scheie 综合征中描述的第三个突变；在每种情况下，常见的 Hurler 突变都存在复合杂合性。

.0012 HURLER-SCHEIE 综合征
IDUA，LEU490PRO
蒂乌等人（1995）证明 Hurler/Scheie（607015）细胞系 GM00512 在密码子 490 处具有 T 到 C 的转变，将亮氨酸（CTG）转化为脯氨酸（CCG），并创建 SmaI 位点。当含有 L490P 突变的 cDNA 在 COS-1 细胞中表达时，未检测到 α-L-艾杜糖醛酸酶活性。在基因组序列或限制性消化中没有杂合性的证据，表明突变以纯合形式存在。然而，由于 1 条染色体上的 IDUA 基因缺失或单亲二体性，半合子尚未被排除。GM00512细胞系源自一名亚裔印度裔患者，其父母未知是否是近亲结婚。此前仅在近亲家庭或最常见的突变 W402X（252800. 0001）和 Q70X（252800.0002）。因此，L490P 突变可能在印度 MPS I 患者中相对常见。

.0013 HURLER-SCHEIE 综合征
IDUA，TER654GLY
Tieu 等人在患有 Hurler/Scheie 综合征（607015）的患者中（1995）观察到 IDUA 基因中的杂合性 T 至 G 颠换，将终止密码子（TGA）更改为甘氨酸（GGA），这预测了蛋白质 C 末端的 38 个氨基酸的延伸。该突变产生了 BstNI 位点，是从母亲遗传的。当诱变的 cDNA 在 COS-1 细胞中表达时，观察到非常低水平的 α-L-艾杜糖醛酸酶活性。该突变必定是造成 Hurler/Scheie 表型的原因，因为另一个等位基因携带 Q70X Hurler 突变（252800.0002）。终止密码子 X654C 的另一个突变先前已在患者（GM01898）的细胞中观察到，该患者的表型无法明确分类为 Hurler 或 Hurler/Scheie（Bach 等人，1993）。

.0014 HURLER 综合征
IDUA，5-BP INS，NT704
在对 19 名具有各种临床表型的日本 MPS I（607014）患者的研究中，Yamagishi 等人（1996）发现核苷酸704处的T和核苷酸705处的C之间的5-bp插入占38个等位基因中的7个（18%）。在任何白种人患者中尚未发现这种突变。它与特定的单倍型相关，这向作者表明具有突变的个体源自共同的祖先。704ins5 突变的纯合性与严重的表型相关。

李等人（2004）在 10 名无关的韩国 MPS I 患者中，有 4 名发现了 704ins5 突变。所有患者均发生在 Hurler 综合征患者的复合杂合状态中（607014）。

.0015 HURLER-SCHEIE 综合症
HURLER 综合症，包括
IDUA，ARG89GLN
在对 19 名具有各种临床表型的日本 MPS I 患者的研究中，Yamagishi 等人（1996）发现 R89Q 突变占 38 个等位基因中的 9 个（24%）。R89Q 突变的纯合性与轻度表型相关。该复合杂合性和 704ins5 突变（252800.0014）产生了中间表型（607015）。使用与 IDUA 基因座相关的多态性进行的单倍型分析表明，该突变发生在特定的单倍型上，这向作者表明具有该突变的个体源自共同的祖先。3 名纯合子中，1 名死于充血性心力衰竭，享年 48 岁。其中一名杂合子在 31 岁时死于同样的疾病。她身高117厘米。斯科特等人（1993）先前描述了与 W402X 突变（252800.）处于复合杂合状态的 R89Q 突变。

.0016 IDUA 假性缺陷
IDUA，ALA300THR
在健康女性中，Aronovich 等人（1996）发现了 W402X 突变（252800.0001）的复合杂合性和新的 IDUA 突变 A300T。尽管患者的成纤维细胞表现出正常的糖胺聚糖代谢，但使用人工底物的酶研究显示 α-L-艾杜糖酸酶活性水平非常低。据说这是第一个在分子水平上阐明的 IDUA 假缺陷基因。

.0017 HURLER-SCHEIE 综合征
IDUA，ARG619GLY
在一名 18 岁中国患者中，其中间表型与 Hurler/Scheie 综合征（607015）一致，Lee-Chen 等人（1999）鉴定了 arg619 到甘氨酸（R619G）突变的纯合性，这是由于第 1943 位核苷酸上的 C 到 G 颠换所致。

.0018 HURLER-SCHEIE 综合征
IDUA，THR364MET
Lee-Chen 和 Wang（1997）在一名患有 Hurler/Scheie 综合征的 10 岁中国患者（607015）中鉴定出 IDUA 基因产物中 thr364-to-met（T364M）突变的纯合性。

.0019 HURLER-SCHEIE 综合症
IDUA，IVS2AS，CG，-3
在一名患有 Hurler/Scheie 综合征的中国患者（607015）中，Teng 等人（2000）鉴定了具有 leu346-to-arg（L346R; 252800.0020）突变（密码子 346 中的 T-to-G 颠换）的母体等位基因和在内含子 2 的 3-prime 剪接受体位点 -3 位置具有 C-to-G 颠换的父本等位基因的复合杂合性。在转染的 COS-7 细胞中，L346R 显示没有明显的 IDUA 活性，尽管它没有导致 IDUA mRNA 或蛋白质水平明显降低。剪接受体位点突变严重影响了正常剪接，导致 mRNA 非常不稳定。含有突变受体剪接位点的 IDUA cDNA 的表达显示出微量的酶活性（正常活性的 1.6%）。这些结果进一步支持了-3位胞嘧啶在RNA加工中的重要性。Teng 等人报告的患者（2000） 12，身材矮小，大头畸形，面部粗糙，角膜混浊，骨骼畸形，肝脾肿大，但智力正常。其他轻度临床特征包括听力障碍、气管狭窄、肥厚性心肌病、阻塞性睡眠呼吸暂停、腺样体增生、扁桃体肥大、脐疝、贫血、

.0020 HURLER-SCHEIE 综合征
HURLER 综合征，包括
IDUA、LEU346ARG
用于讨论 Teng 等人在 Hurler/Scheie 综合征（607015）患者的复合杂合状态下发现的 IDUA 基因中的 leu346-to-arg（L346R）突变（2000），参见 252800.0019。

李等人（2004）在 10 名不相关的韩国 MPS I 患者中发现了 6 名 L346R 突变，其中 4 名患有 Hurler 综合征（607014），2 名患有 Hurler/Scheie 综合征。