通用转录因子 IIH，多肽 5; GTF2H5

TFIIH 基础转录因子复合物，TTDA 亚基；TTDA
TFB5
转录因子 IIH，8-KD 亚基
6 号染色体开放解读码组 175；C6ORF175

HGNC 批准的基因符号：GTF2H5

细胞遗传学位置：6q25.3 基因组坐标（GRCh38）：6:158,168,315-158,199,343（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

Giglia-Mari 等人（2004）对来自酵母核提取物的启动子相关 RNA 聚合酶 II（参见 180660）预启动复合物进行了定量蛋白质组筛选，并鉴定了 72 个氨基酸（约 8 kD）的蛋白质。这种蛋白质称为 TFB5（Ranish 等，2004），是酵母一般转录和 DNA 修复因子 IIH（TFIIH；参见 189972）的核心成分。数据库筛选发现了 71 个氨基酸的人类同源物，与酵母蛋白有 28% 的同一性。吉利亚-马里等人（2004）从原代成纤维细胞中克隆了与 TFB5 基因相对应的人类 cDNA。

▼ 测绘

Amberger（2008）根据 GTF2H5 序列（GenBank AJ634743）与基因组序列（build 36.3）的比对，将 GTF2H5 基因对应到染色体 6q25.3。

▼ 基因功能

拉尼什等人（2003）描述了使用定量蛋白质组学来研究大分子复合物。Ranish 等人将该方法应用于酵母 RNA 聚合酶 II 预引发复合物的分析（2004）鉴定出一种新的 8-kD 蛋白质，由未表征的开放解读码组编码，作为预起始复合物的潜在新成分。他们证明这种被称为 TFB5 的蛋白质是聚合酶 II 预起始复合物的一个组成部分，并研究了它在转录中的作用。TFB5 在体内和体外均被招募至启动子，并且是体外有效转录所必需的。此外，拉尼什等人（2004）表明它是TFIIH的核心组成部分。缺乏这种蛋白质的酵母生长缓慢，并且与核心 TFIIH 亚基携带突变的菌株一样，对紫外线（UV）辐射敏感。

吉利亚-马里等人（2004）在重构的体内切口切除修复测定中测试了TFB5在核苷酸切除修复（NER）中的参与，这表明TFB5作为TFIIH的一部分参与NER。作者证明，即使在野生型细胞中，TFB5 也会短暂增加 TFIIH 的水平，这表明 TFB5 参与调节 TFIIH 的稳态水平。由于来自患有补充 A 组毛发硫营养不良症（TTDA 或 TTD3；616395）和 TFB5 突变的患者的细胞中 TFIIH 成分的 mRNA 水平并未降低，Giglia-Mari 等人（2004）得出结论，TFB5 对 TFIIH 量的控制必须是转录后的。翻译或翻译后水平的调节表明 TFB5 在复杂的组装或维护中具有类似伴侣的功能。

硬币等人（2006）发现，在人成纤维细胞的 NER 过程中，TTDA 通过刺激切除修复蛋白 XPB（ERCC3; 133510）的 ATPase 活性来触发 DNA 打开，并且 ATPase 活性在 TTDA 和 DNA 损伤识别二聚体 XPC（613208）-HR23B（RAD23B; 600062）存在的情况下达到最佳。需要这种 DNA 打开来将 XPA（611153）招募到 DNA 损伤位点。TTDA 过表达通过恢复细胞 TFIIH 浓度来抵消 XPD（278730）人成纤维细胞中的 DNA 修复缺陷。

▼ 分子遗传学

在 TTDA 病例中，编码 TFIIH 的 9 个已知亚基均未携带突变；相反，整个复合体的稳态水平严重降低（Vermeulen 等，2000）。吉利亚-马里等人（2004）发现，显微注射 GTF2H5 cDNA 的 TTDA 个体的多核成纤维细胞比未注射的邻近细胞表现出更多的计划外 DNA 合成。GTF2H5 cDNA 将 TTDA 个体细胞的修复缺陷纠正到与平行测定的野生型细胞中观察到的水平相当，表明 GTF2H5 基因在 TTDA 中发生突变。在 3 个患有 TTDA 的无关个体中，Giglia-Mari 等人（2004）鉴定了处于纯合或复合杂合状态的GTF2H5基因中的不同失活突变（参见例如R56X，608780.0001和L21P，608780.0002）。GTF2H5 突变对核苷酸切除修复（NER）功能的严重影响表明，NER 需要比转录更高浓度的 TFIIH。活细胞研究表明，TFIIH 参与 NER 的时间比参与转录的时间长得多（Hoogstraten 等，2002），这为 NER 中对足量 TFIIH 的需求增加提供了可能的解释。此外，突变型 TFB5 引起的 TFIIH 结构改变可能主要影响 NER 功能。

Moriwaki 等人对一名患有 TTDA 的 5 岁日本男孩进行了研究（2014）鉴定了 GTF2H5 基因中无义突变（E55X; 608780.0003）的纯合性。通过基因直接测序发现的突变在父母中以杂合状态存在。患者的原代成纤维细胞对紫外线的杀伤高度敏感，并且紫外线后非计划的 DNA 合成减少。

Michalska 等人通过对患有 TTD3 的男性婴儿进行全外显子组测序（2019）鉴定了 GTF2H5 基因中的复合杂合突变（K17X，608780.0004 和 I10K，608780.0005）。每个亲本都具有其中一种突变的杂合子，这些突变在 ExAC 或 gnomAD 数据库或内部数据库中都没有发现。

▼ 等位基因变体（5 个选定示例）：.

0001 毛发硫营养不良 3、光敏性
GTF2H5、ARG56TER
在光敏性毛发硫营养不良-3（TTD3；616395）患者的细胞系中，通过互补研究将其分类为 A 组，Giglia-Mari 等人（2004）鉴定出 GTF2H5 基因中的 C 到 T 转变，将密码子 56 从 CGA（arg）更改为 TGA（stop），处于纯合状态。在另一个细胞系中，arg56-to-ter（R56X）突变以复合杂合状态存在，并具有错义突变 leu21-to-pro（L21P; 608780.0002）。

.0002 毛发硫营养不良 3、光敏性
GTF2H5、LEU21PRO
在来自光敏性毛发硫营养不良-3（TTD3；616395）患者的细胞系中，Giglia-Mari 等人（2004）鉴定了 GTF2H5 基因中的复合杂合突变：T 到 C 的转变，导致 leu21 到 pro（L21P）氨基酸取代和 R56X 突变（608780.0001）。

.0003 毛发硫营养不良 3，光敏性
GTF2H5，GLU55TER
对于一名患有光敏性毛发硫营养不良 3（TTD3；616395）的 5 岁日本男孩，Moriwaki 等人（2014）鉴定了 GTF2H5 基因外显子 3 中 c.166G-T 颠换的纯合性，导致 glu55 至 ter（E55X）取代。通过直接测序 GTF2H5 基因发现的突变在父母中以杂合状态存在。患者的原代成纤维细胞对紫外线的杀伤高度敏感，并且紫外线后非计划的 DNA 合成减少。

.0004 毛发硫营养不良 3，光敏性
GTF2H5，LYS17TER
在患有光敏性毛发硫营养不良 3（TTD3；616395）的男性婴儿中，Michalska 等人（2019）鉴定了 GTF2H5 基因中的复合杂合突变：外显子 3 中的 c.49A-T 颠换（c.49A-T，NM_207118.2），导致 lys17-to-ter（K17X）取代；外显子 2 中的 c.29T-A 颠换，导致 ile10-to-lys（I10K; 608780. 0005）替换。通过全外显子组测序鉴定了突变。每个亲本对于其中一种突变都是杂合的。这两种变体都不存在于 ExAC 或 gnomAD 数据库或内部数据库中。未进行功能研究。

.0005 毛硫营养不良症 3，光敏性
GTF2H5，ILE10LYS
用于讨论 GTF2H5 基因中的 c.29T-A 颠换（c.29T-A，NM_207118.2），导致 ile10 至 lys（I10K）取代，这种情况在光敏性毛硫营养不良症患者的复合杂合状态中发现y-3（TTD3；616395），作者：Michalska 等人（2019），参见 608780.0004。