CLAUDIN 19; CLDN19

HGNC 批准的基因符号：CLDN19

细胞遗传学定位：1p34.2 基因组坐标（GRCh38）：1:42,733,092-42,740,235（来自 NCBI）

紧密连接蛋白（例如 CLDN19）是在紧密连接处发现的跨膜蛋白。紧密连接形成屏障，控制离子和分子穿过上皮层以及蛋白质和脂质在上皮细胞的顶端和基底外侧区域之间的运动（Lee等人，2006）。这些动态微观结构涉及几个主要的细胞功能：它们构建了一个“栅栏”，通过分离顶端和基底外侧细胞域来产生细胞极性；它们形成参与细胞生长、增殖和分化调节的转移和信号平台；它们充当调节屏障（“门”），分隔不同成分的液体区室（例如，在肾脏、肠道和大脑中）。

▼ 克隆与表达

李等人（2006）克隆了小鼠 Cldn19，并通过数据库分析，鉴定了人类 CLDN19。两种推导的蛋白质均含有 224 个氨基酸并具有 4 个跨膜片段，并且它们具有 95% 的氨基酸同一性。对几种小鼠和大鼠组织的 Northern 印迹分析仅检测到 Cldn19 在肾脏中表达。RT-PCR检测到小鼠肾脏中表达丰富，而小鼠大脑中表达较弱。对小鼠、大鼠和人肾皮质的免疫组织化学分析显示，CLDN19 主要在远端肾小管中表达，而在近端肾小管中表达水平低得多。在髓质中，CLDN19主要在集合管中表达，在亨利袢中表达量较低。CLDN19 定位于邻近细胞之间的顶端和基底外侧连接处以及肾小管的管腔内壁。细胞质和细胞核也显示CLDN19染色，并且一些细胞核染色较深。在多囊肾（173900）中，肾囊肿上皮表现出 CLDN19 表达减少和可变的 CLDN19 定位，在整个细胞质中弥漫性染色，并且细胞核有一些染色。

▼ 基因功能

使用免疫荧光显微镜，Lee 等人（2006）发现 Cldn19 与 Zo1（TJP1; 601009）共定位于犬肾上皮细胞的交界区域。免疫共沉淀实验表明，Zo1 和 Cldn19 在蛋白质复合物中相关联。

▼ 基因结构

Lee 等人（2006）确定小鼠 Cldn19 基因含有 5 个外显子。

▼ Mapping

Hartz（2006）根据 CLDN19 序列（GenBank NM_148960）与基因组序列（build 35）的比对，将人类 CLDN19 基因对应到染色体 1p34.2。卢克等人（2004）将小鼠 Cldn19 基因定位到染色体 4D2.1。

▼ 分子遗传学

康拉德等人（2006）描述了 1 个瑞士家庭和 8 个西班牙/西班牙家庭因肾衰竭、肾钙质沉着症和进行性肾衰竭而患有严重低镁血症的情况（HOMG5; 248190）。肾脏表型与由 CLDN16（603959）突变引起的另一种形式的家族性低镁血症（HOMG3; 248250）患者的肾脏表型几乎没有区别，但这些患者在该基因中不携带突变。康拉德等人研究的家庭中受影响的个人（2006）还患有严重的视力障碍，其特征是黄斑缺损、严重近视和水平眼球震颤。通过全基因组扫描，康拉德等人（2006）将隐性肾镁丢失的新基因座绘制到 1p34.2。CLDN19是最有希望的位置候选基因。Claudin-19 在少数器官中表达，肾脏和眼睛的含量最高。通过对相邻内含子/外显子边界的编码区进行序列分析，Konrad 等人（2006）鉴定了 2 种不同的纯合错义突变，即西班牙/西班牙突变（G20D; 610036.0001）和瑞士突变（Q57E; 610036.0002）。Claudin-19 蛋白的 G20 和 Q57 残基在整个进化过程中高度保守，这两种突变都用带负电的氨基酸取代了中性氨基酸。最近的创始人效应显然是除 1 名西班牙/西班牙裔患者之外的所有突变一致性的原因，因为它嵌入在延伸超过 450 kb 的相同单倍型背景中。西班牙/西班牙裔突变（G20D；610036.0001）和瑞士突变（Q57E；610036.0002）。Claudin-19 蛋白的 G20 和 Q57 残基在整个进化过程中高度保守，这两种突变都用带负电的氨基酸取代了中性氨基酸。最近的创始人效应显然是除 1 名西班牙/西班牙裔患者之外的所有突变一致性的原因，因为它嵌入在延伸超过 450 kb 的相同单倍型背景中。西班牙/西班牙裔突变（G20D；610036.0001）和瑞士突变（Q57E；610036.0002）。Claudin-19 蛋白的 G20 和 Q57 残基在整个进化过程中高度保守，这两种突变都用带负电的氨基酸取代了中性氨基酸。最近的创始人效应显然是除 1 名西班牙/西班牙裔患者之外的所有突变一致性的原因，因为它嵌入在延伸超过 450 kb 的相同单倍型背景中。

戈德伦等人（2012）在 18 个 HOMG5 家族的受影响成员中鉴定出纯合或复合杂合突变，其中包括来自 14 个法国或西班牙血统家族的 15 名具有 G20D 创始人突变的成员。

▼ 基因型/表型相关性

Godron 等人（2012）回顾性分析了来自 26 个家族的 32 名患者，这些患者因 CLDN16 或 CLDN19 突变而患有家族性低镁血症伴高钙尿症和肾钙质沉着症。仅在 CLDN19 突变患者中发现了眼部异常，这些患者也比 CLDN16 突变患者表现出更严重的肾功能损害。CLDN19突变患者患终末期肾病的风险是CLDN16突变患者的两倍。

▼ 等位基因变异体（5 个选定示例）：.

0001 低镁血症 5，肾脏，伴或不伴眼部受累
CLDN19、GLY20ASP
Konrad 等人在 8 名患有低镁血症伴肾功能衰竭和眼部受累综合征的西班牙/西班牙裔患者中，有 7 名患者（HOMG5; 248190）（2006）鉴定了 CLDN19 蛋白第一个跨膜结构域中 gly20 至 asp（G20D）取代的纯合性。Madin-Darby 犬肾（MDCK）细胞中的表达分析显示 G20D 突变体保留在核周，而野生型 claudin-19 则靶向细胞膜，这表明存在转移缺陷。突变体的这种转移缺陷可以通过信号肽序列的紊乱来解释，信号肽序列对应于claudin-19蛋白的前20个氨基酸，正如计算机分析所预测的那样。

戈德伦等人（2012）在来自法国西南部或西班牙 14 个家庭的另外 15 名 HOMG5 患者中发现了 CLDN19 基因外显子 1 中的 c.59G-A 转变（c.59G-A，NM_148960），导致 G20D 替换。单倍型数据与 Konrad 等人之前发现的创始人效应一致（2006）。

在 2 个不相关的巴西家庭（家庭 1 和 2）的 4 名受影响成员中，Yamaguti 等人感染了 HOMG5（2017）鉴定了 G20D 突变和 CLDN19 基因中的另一个突变的复合杂合性（参见例如 610036.0004）。4 名患者均表现出釉质生成不全，但其中 3 名患者视力正常。山古蒂等人（2017）还在 Godron 等人之前报道的 2 名法国先证者中观察到了釉质形成不全（2012）（患者 15 和 16），他们都是 G20D 突变纯合子。山古蒂等人（2017）给出了该突变的核苷酸变化，如图 1E 中的 c.69G-A。

.0002 低镁血症 5，肾脏，伴有眼部受累
CLDN19、GLN57GLU
2 名瑞士同胞患有肾镁消耗、肾功能衰竭和严重眼部受累（HOMG5；248190），Konrad 等人（2006）发现 CLDN19 基因中的 gln57-to-glu（Q57E）突变具有纯合性。通过 MDCK 细胞中突变体的异源表达对 Q57E 进行功能分析，结果表明 Q57 突变体正确插入细胞膜，尽管随后的分析表明突变蛋白中二聚体的形成被破坏，这可能是由于相对的 E 残基的强静电排斥所致。Q57E 突变位于表征密蛋白家族所有成员的特征序列区域。

.0003 低镁血症 5，肾脏，伴有眼部受累
CLDN19、LEU90PRO
在来自土耳其血统的近亲家庭的两名受影响同胞中，患有低镁血症并伴有高钙尿症、肾钙质沉着症和严重眼部受累（HOMG5；248190），Konrad 等人（2006）鉴定了 CLDN19 蛋白第二个跨膜结构域中 leu90 到 pro（L90P）取代的纯合性。在专性携带者的杂合状态下检测到突变。

.0004 低镁血症 5，肾脏，伴或不伴眼部受累
CLDN19、LEU90ARG
Yamaguti 等人在来自巴西家庭（家庭 3）的一名患有低镁血症、高钙尿症和肾钙质沉着症以及近视、视网膜病变和斜视的姐妹和兄弟中（HOMG5；248190）（2017）鉴定了 CLDN19 基因外显子 2 中 c.269T-G 颠换（c.269T-G，NM_148960）的纯合性，导致第二个跨膜结构域内由 leu90 到 arg（L90R）取代。作者还在来自另一个巴西家庭（家庭 2）的 3 个受影响同胞中发现了 L90R 突变，与复发性 G20D 突变（610036.0001）呈复合杂合性。除了慢性肾脏疾病外，所有受影响的个体都表现出不同程度的釉质生成不全。然而，家庭 3 中受影响的 2 名同胞视力正常，而 3 名受影响的同胞仅有散光。

.0005 低镁血症 5，肾脏，伴有眼部受累
CLDN19、GLN57TER
在一名患有低镁血症、高钙尿症、肾钙质沉着症、严重近视和斜视（HOMG5；248190）的 36 岁法国女性（患者 11.1）中，Godron 等人（2012）鉴定了 CLDN19 基因外显子 1 中 c.169C-T（c.169C-T, NM_148960）转换的纯合性，导致 gln57 到 ter（Q57X）取代。山古蒂等人（2017）重新研究了该患者（家族 6），观察到釉质生成不全，牙釉质厚度普遍减少，第二前磨牙和磨牙上有发育不全的凹槽。