干扰素-α、-β和-OMEGA受体2; IFNAR2

HGNC 批准的基因符号：IFNAR2

细胞遗传学位置：21q22.11 基因组坐标（GRCh38）：21:33,229,937-33,265,663（来自 NCBI）

I 型干扰素（IFNA1，147660；IFNB1，147640；和 IFNW1，147553）与 I 型 IFN 受体（IFNAR）结合，引发信号转导事件，包括激活 Jak/Stat 和 IRS 通路。I 型 IFN 受体，也称为 IFN α/β 受体，由至少 2 条链组成：IFNAR1（107450）和 IFNAR2（Lutfalla 等人总结，1995）。

▼ 克隆和表达

IFNAR2 已被包括 Novick 等人在内的多个研究小组鉴定（1994），Lutfalla 等人（1995）和多曼斯基等人（1995）。卢特法拉等人（1995）报道了IFNAR2基因的结构。他们发现了选择性剪接的证据，并表明转录本之一 ifnar2-2 可以在功能上补充 IFN-α/β 受体缺陷型突变 U5A 细胞系。

▼ 测绘

Lutfalla 等人的地图（1995）将 IFNAR2 基因定位到染色体 21q22.1，与 II 类细胞因子受体基因 CRFB4（IL10RB; 123889）、IFNAR1 和 AF1 位于一个簇中。

拉兹等人（1995）孤立报道了使用人仓鼠体细胞杂交将 IFNAR2 定位到 21q22.1。

▼ 基因功能

Croze 等人（1996）进行了免疫沉淀研究，证明 IFNAR2 基因（被他们称为 IFNAR2.2）作为大约 90 至 100 kD 的细胞表面蛋白存在于 Daudi 细胞上，该蛋白被酪氨酸磷酸化，并在用 IFN-β（而不是 IFN-α）刺激细胞时与 IFNAR1 相关。普拉塔尼亚斯等人（1996）使用转染 IFNAR 的人 U-266 骨髓瘤细胞系或小鼠 L-929 细胞报告了类似的结果。

Croze 等人使用 IFNAR2 或 IFNARBL 的胞质结构域作为 B 细胞 cDNA 文库的酵母 2 杂交筛选中的诱饵，然后在 Pull-down 和共免疫沉淀实验中进行确认（2000）捕获了编码 RACK1 C 端 216 个氨基酸的克隆（GNB2L1; 176981）。RACK1 的该区域排除了 2 个 N 端 WD 重复序列作为 IFNAR2 的结合位点。IFNAR2 上的最小结合位点定位于残基 300-346。免疫荧光显微镜表明，在 IFNB1 刺激之前，RACK1 在整个细胞质中均可检测到。IFNB1 刺激后，RACK1 表达更加强烈并集中在核周区域。

▼乙型肝炎病毒的分子遗传学易感性

通过对冈比亚家庭的微卫星分析，Frodsham 等人（2006）鉴定出染色体 21q22 上的 II 类细胞因子受体基因簇是乙型肝炎病毒（HBV；参见 610424）持续存在的主要易感位点。他们发现，该簇内 2 个基因的编码 SNP（IFNAR2 中的 phe8 至 ser（F8S；602376.0001）和 IL10RB 中的 lys47 至 glu（K47E；123889.0001））与较高的 HBV 持续存在风险相关，无论是孤立的还是作为单倍型。在这两种情况下，更常见的变异（分别是 F8 和 K47）与 HBV 持续存在相关。F8和S8 IFNAR2变体的RNA表达没有显着差异，但FACS分析表明F8变体的细胞表面表达更高。此外，信号转导测定显示，与表达 S8 的细胞相比，表达 F8 的细胞中响应 IFNA 的 MHC I 类表达增加，并且表达 F8 的细胞对脑心肌炎病毒攻击具有更强的保护作用。IL10RB 的 E47 变体比 K47 变体表现出更高的 RNA 和细胞表面表达。此外，与表达 K47 的细胞相比，表达 E47 的细胞在脂多糖攻击后能够更好地抑制 TNF（191160）的释放。

免疫缺陷45

Duncan 等人发现，一名 13 个月大的男性在常规麻疹/腮腺炎/风疹（MMR）疫苗接种后出现严重、长期甚至致命的脑炎（IMD45; 616669）（2015）鉴定了 IFNAR2 基因中的纯合截短突变（602376.0002）。一名未接受 MMR 疫苗接种、临床上未受影响的新生儿同胞也是该突变纯合子；未受影响的父母是该突变的杂合子。

Passarelli 等人对一名 IMD45 的 2 岁意大利男孩进行了研究（2020）鉴定了 IFNAR2 基因中的复合杂合移码突变（602376.0003 和 602376.0004）。这些突变是通过临床外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。体外研究表明，患者的单核细胞和 NK 细胞对 IFN-α 没有反应，也无法激活 I 型 IFN 刺激基因的转录。患者 NK 细胞显示出进一步的功能缺陷，包括暴露于 I 型 IFN 后缺乏对 γ-IFN 产生的抑制。作者推测 NK 功能障碍可能与该患者 HLH 的发生有关。对 γ-IFN 的反应正常。

▼ 动物模型

谢泼德森等人（2018）发现，与野生型小鼠相比，Ifnar2 -/- 小鼠更容易感染甲型流感病毒（IAV），发病率和死亡率增加。Ifnar2 -/- 小鼠在 IAV 感染后早期促炎反应的诱导减少，而在 IAV 感染后，Ifnar2 的缺乏加剧了肺部炎症。Ifnar2 的缺失限制了 IAV 负担，但与 Ifnar1 -/- 小鼠不同，它不会改变 IAV 后第 3 天对金黄色葡萄球菌细菌重复感染（BSI）的易感性。然而，与 Ifnar1 -/- 小鼠类似，与野生型相比，Ifnar2 -/- 小鼠在 IAV 后第 7 天对 BSI 的敏感性较低。Ifnar2 -/- 小鼠在 IAV BSI 后第 3 天炎症细胞因子减少，并在第 7 天增加 Ifn-γ（IFNG; 147570），这表明第 3 天和第 7 天的炎症环境可能与 IAV 结果比与 BSI 结果更相关。进一步分析表明，Stat3（102582）至少部分通过抑制 Il13（147683）的产生，在 IAV 后第 3 天导致 Ifnar1 -/- 小鼠（而非 Ifnar2 -/- 小鼠）对 BSI 的易感性增加。在 IAV 感染时，Ifn-β 治疗可以挽救与 IAV 感染相关的 Ifnar1 -/- 小鼠的发病率和死亡率，但 Ifn-β 治疗不能挽救 Ifnar2 -/- 小鼠，表明 Ifn-β 通过 Ifnar2 而不是 Ifnar1 发出信号。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：.

0001 乙型肝炎病毒，对
IFNAR2、SER8PHE 敏感
Frodsham 等人（2006）发现 IFNAR2 和 IL10RB（123889）基因中的 SNP 分别导致 phe8-to-ser（F8S）和 lys47-to-glu（K47E; 123889.0001）变化，无论是孤立的还是作为单倍型，都与乙型肝炎病毒（HBV; 参见 610424）持续存在的较高风险相关。在这两种情况下，更常见的变异（分别是 F8 和 K47）与 HBV 持续存在相关。

.0002 免疫缺陷 45
IFNAR2、1-BP DEL、311A
Duncan 等人在一名 13 个月大的患有免疫缺陷 45（IMD45；616669）的男性中进行了研究（2015）在 IFNAR2 基因的外显子 5 中发现了纯合 1-bp 缺失（c.311delA, ENST00000342136），导致移码和提前终止（Glu104fs110Ter），并预测会截断第一个 N 端纤连蛋白 III 结构域的所有亚型。在 dbSNP 数据库或其他基因组变异公共数据库中未发现该突变。患者细胞没有表现出 IFNAR2 表达，并且对 IFNA1/IFNB1 信号传导无反应，对病毒感染的易感性增加。这些细胞缺陷可以通过转导野生型 IFNAR2 来挽救，包括恢复控制 IFN 敏感病毒复制的能力。该患者在常规接种麻疹/腮腺炎/风疹（MMR）疫苗后出现致命性脑炎。一名未接受 MMR 疫苗接种、临床上未受影响的新生儿同胞也是该突变纯合子；未受影响的父母是该突变的杂合子。

.0003 免疫缺陷 45
IFNAR2、1-BP DEL、234T（rs1310889473）
Passarelli 等人对一名患有免疫缺陷 45（IMD45；616669）的 2 岁意大利男孩进行了研究（2020）鉴定了 IFNAR2 基因中的复合杂合移码突变：1 bp 缺失（c.234delT，NM_207585），导致提前终止（Leu79Ter），以及 5 bp 缺失（c.555_559delAAAAG；602376.0004），也导致提前终止（Ile185MetfsTer12）。这些突变是通过临床外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。体外研究表明，患者免疫细胞对 IFN-α 没有反应，也无法激活 I 型 IFN 刺激基因的转录。在该患者中观察到 MMR 疫苗接种后，NK 功能的特定缺陷被认为导致噬血细胞性淋巴组织细胞增多症（HLH）的发生。

.0004 IMMUNODEFICIENCY 45
IFNAR2, 5-BP DEL, 555AAAAG（rs1312285586）
用于讨论 IFNAR2 基因中的 5-bp 缺失（c.555_559delAAAAG, NM_207585），导致移码和提前终止（Ile185MetfsTer12），这种情况在复合杂合子中发现Passarelli 等人对免疫缺陷 45（IMD45；616669）患者的状态进行了研究（2020），参见 602376.0003。