颅骨前突和牙齿异常

白细胞介素11（IL11; 147681）是一种源自基质细胞的细胞因子，对淋巴造血细胞具有多种生物学活性。它属于多效性和冗余细胞因子家族，在其高亲和力受体中使用gp130（IL6ST; 600694）转导亚基。通过用对应于在造血细胞因子受体家族中发现的保守的WSXWS基序的寡核苷酸引物扩增人cDNA文库，Cherel等（1995）基于与鼠Il11受体的高（82％）序列同源性，发现了一种新的细胞因子受体cDNA，似乎编码人IL11受体。发现该受体是含有信号肽的422-氨基酸蛋白，其后是细胞外，跨膜和胞质结构域。细胞外区域具有与IL6R（147880）和睫状神经营养因子（CNTFR；118946）的受体的结构域同源的2结构域结构，免疫球蛋白样结构域和细胞因子受体样结构域。此外，Cherel等（1995）鉴定出缺乏胞质结构域的IL11受体同种型。与IL11对不同造血谱系和骨细胞的多效性作用一致，作者在骨髓性白血病细胞系，巨核细胞白血病细胞系，红白血病细胞系和2种骨肉瘤细胞系中发现了IL11R转录物。

细胞遗传学位置：9p13.3
基因座标（GRCh38）：9：34,652,184-34,661,901

Van Leuven等（1996）克隆了IL11RA基因。人类基因预测的蛋白质序列与其鼠类对应物的同源性超过83％，并且对功能重要的结构域和标记具有非常严格的保守性。小鼠基因Etl2（用于增强子捕获基因座2）是通过在转基因小鼠中捕获增强子来鉴定的。同时并孤立地报道了一种名为Nr1的鼠cDNA，可编码白介素11受体的α链。Nr1和Etl2的克隆cDNA编码相同的蛋白质，除了信号肽和5引物非翻译区（它们是完全不同的）和3引物UTR中的较小不一致之外。Van Leuven等（1996）得出结论，人IL11RA基因和小鼠Etl2基因是同源物。

IL11RA / GALT拼接读解

Magrangeas等（1998）建立了正常人细胞中poly（A）位点选择和两个相邻基因，半乳糖-1-磷酸尿嘧啶转移酶（GALT；606999）和IL11RA的融合剪接的存在。这个16 kb的转录单元包含2个启动子（第一个是组成型，第二个是下游8 kb，高度调控）和2个以12 kb分开的切割/聚腺苷酸化信号。当剪接第一个poly（A）位点并使用第二个poly（A）位点时，来自GALT基因的启动子产生2个mRNA，一个编码GALT的1.4 kb mRNA和一个3 kb融合mRNA。3-kb mRNA编码包含一部分GALT蛋白和整个IL11RA蛋白的融合蛋白。GALT启动子/ IL11RA poly（A）转录本是由泄漏终止和其他剪接产生的。

▼ 基因结构
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Van Leuven等（1996）发现IL11RA基因包含13个外显子，跨越近10 kb的DNA。

▼ 测绘
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通过荧光原位杂交，van Leuven等（1996年）将IL11RA基因定位于人类9p13染色体，该区域与4号染色体上的小鼠Etl2基因具有同源性。

Cherel等（1996）同样通过荧光原位杂交将IL11RA基因分配给9p13染色体。CNTFR基因定位在同一条带上，并且IL11R和CNTFR的保守基因组结构表明它们可能是从共同祖先进化而来的。

Neuhaus等（1994年）将小鼠基因定位到4号染色体，该染色体显示了与人IL11RA基因所在的9p13同源的同源性。

▼ 分子遗传学
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Nieminen等在5个患有颅突神经增生和牙齿异常的家庭中（CRSDA; 614188）（2011） 1个无义和3个错义突变和在IL11RA基因（9-bp的重复鉴定纯合性600939.0001 - 600939.0005），在每个家庭与疾病和隔离在对照组没有发现。

▼ 动物模型
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IL13（147683）是炎症的主要刺激物，并在Th2炎症部位组织重塑。Chen等（2005）发现转基因小鼠在肺中过度表达Il13，Il11和Il11ra均表达上调，而Il6r则不表达，其他IL6（147620）型细胞因子也表达上调，而gp130适度增加。Il13转基因Il11ra-/-小鼠在Il13转基因Il13ra + / +小鼠中表现出的炎症反应减少，以及减少的纤维化，透明质酸积累，趋化因子产生和肺泡重塑反应。Il13转基因Il11ra-/-小鼠的存活期也明显长于Il13转基因Il11ra + / +小鼠。Chen等（2005年）结论认为IL11RA在IL13诱导的炎症和重塑的发病机理中起关键作用。他们提出，在炎症性疾病（如哮喘）中与IL13同时诱导的IL11可能介导IL13的组织作用。

▼ 等位基因变异体（5个示例）：
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.0001颅突和牙齿异常
IL11RA，ARG296TRP
Nieminen等人在来自一个近亲巴基斯坦家庭的四个受影响的同胞中，该同胞患有颅骨突触和牙齿异常（614188）（2011年）确定了IL11RA基因第9外显子中886C-T过渡的纯合性，导致在所有哺乳动物Il11ra直系同源物中绝对保守的残基上存在arg296-trp（R296W）取代，并且位于极为保守的第二个残基内细胞外纤连蛋白类型域III（FNIII）。在186个巴基斯坦或214个欧洲对照样品中未发现该突变。转染的293T和HeLa细胞中的功能分析表明，R296W突变使受体无法介导IL11（147681）信号。

.0002颅突和牙齿异常
IL11RA，PRO221ARG
Nieminen等人在来自一个近亲的巴基斯坦血统家系的3个同胞及其2个近亲中，有颅突突和牙齿异常（614188）（2011年）确定了IL11RA基因第8外显子中662C-G转化的纯合性，导致在所有哺乳动物Il11ra直系同源物中绝对保守的残基中存在pro221-arg（P221R）取代，并且位于极为保守的第二个残基内细胞外纤连蛋白类型域III（FNIII）。在未经测试的同胞中，在纯合性中未发现该突变，并且未检测到186个巴基斯坦或其他欧洲对照样品。

.0003颅突和牙齿异常
IL11RA，SER245CYS
Nieminen等人在一个由颅骨近亲父母出生的巴基斯坦男孩患有颅骨融合症和牙齿异常（614188）（2011年）确定了IL11RA基因第8外显子的734C-G转化的纯合性，导致在所有哺乳动物Il11ra直系同源基因中绝对保守的残基中的ser245-cys（S245C）取代，并且位于极为保守的第二个残基内细胞外纤连蛋白类型域III（FNIII）。在未受影响的同胞中，在纯合子中未发现该突变，在186个巴基斯坦或214个欧洲对照样品中未检测到该突变。

.0004颅骨合成和牙齿异常
IL11RA，GLN159TER
Nieminen等人在北欧起源的一个颅骨突触和牙齿异常的姐妹中（614188）（2011年）确定了IL11RA基因第6外显子中475C-T过渡的纯合性，导致gln159-to-ter（Q159X）取代。在186个巴基斯坦或214个欧洲对照样品中未发现该突变。

.0005颅骨合成和牙齿异常
IL11RA，9-BP DUP，NT916
Nieminen等在2名患有颅突神经突增生和中面部发育不全的荷兰兄弟中（614188）（2011年）确定了IL11RA基因第9外显子9 bp重复的纯合性（916_924dup），导致第三个thr-trp-ser重复序列（thr306_ser308dup）并影响了I型细胞因子受体的WSXWS保守基序。第二FNIII结构域的C末端。未受影响的亲本是突变的杂合子，在对照样品中未发现。该家庭未报告牙齿异常。