前动力素 2; PROK2

HGNC 批准的基因符号：PROK2

细胞遗传学位置：3p13 基因组坐标（GRCh38）：3:71,771,654-71,785,147（来自 NCBI）

李等人（2001）基于与青蛙皮肤分泌蛋白 Bv8 和曼巴蛇毒液无毒蛋白的序列相似性，克隆了 2 个人类 cDNA。他们将编码的蛋白质命名为 prokineticin-1（PROK1; 606233）和 prokineticin-2。prokineticin-2 基因编码 81 个氨基酸的成熟蛋白质。Northern印迹分析显示小肠中仅低表达。Prokineticin-2 形成 5 对二硫键。重组蛋白有效收缩胃肠道平滑肌，有效浓度 EC50 在亚纳摩尔范围内。

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通过辐射混合分析进行绘图，Jilek 等人（2000）将 PROK2 基因定位到染色体 3p21.1。他们将小鼠基因定位到 6 号染色体上。

▼ 基因功能

程等人（2002）表明前动力蛋白-2 充当视交叉上核（SCN）生物钟的输出分子。PROK2 mRNA 在 SCN 中有节奏地表达，PROK2 节律的相位对光夹带有反应。分子和遗传学研究表明，PROK2 是一种受生物钟控制的基因。PROK2 受体（PROKR2; 607123）在 SCN 输出途径的主要靶核中大量表达。当内源性 PROK2 mRNA 水平较低时，在主观夜间脑室内递送重组 PROK2 可抑制大鼠的夜间运动活动，这进一步支持了 PROK2 是传递行为昼夜节律的输出分子的假设。

程等人（2002）表明 PROK2 mRNA 在 SCN 和其他一些离散的大脑区域中表达，包括 Calleja 岛、下丘脑内侧视前区和伏隔核壳。在黑暗阶段，SCN 中的 PROK2 mRNA 基本上检测不到。在相同的大脑区域中检测不到 PROK1 mRNA。人 PROK2 基因的 5 引物侧翼序列中有 4 个保守的 E框元件。程等人（2002）证明 Clock（601851）-Bmal1（602550）异二聚体可以驱动 PROK2 表达。

吴等人（2005）表明，分泌的前动力蛋白-2 可作为室下区源性神经祖细胞的趋化剂。在嗅球内，PROK2 也可能充当来自喙部迁移流的链迁移祖细胞的分离信号。小鼠中 PROK2 缺陷会导致嗅球尺寸显着减小、正常嗅球结构丧失以及头侧迁移流中神经元祖细胞的积累。吴等人（2005）得出的结论是，这些发现定义了 G 蛋白偶联的 PROK2 信号在出生后和成人嗅球神经发生中的核心作用。

绍贾伊等人（2007）表明，将肿瘤细胞植入小鼠体内导致 CD11b（120980）+Gr1+ 骨髓细胞中 Bv8 的上调。他们确定粒细胞集落刺激因子（GCSF；138970）是 Bv8 表达的主要正调节因子。抗 Bv8 抗体减少 Gcsf 引起的 CD11b+Gr1+ 细胞动员。将 Bv8 腺病毒递送到肿瘤中促进血管生成。抗 Bv8 抗体可抑制小鼠体内多种肿瘤的生长并抑制血管生成。抗 Bv8 治疗还减少了外周血和肿瘤中的 CD11b+Gr1+ 细胞。抗 Bv8 抗体的作用与抗 Vegf（192240）抗体或细胞毒性化疗的作用相加。因此，Shojaei 等人。

贾尼尼等人（2009）表明啮齿动物 Pk2 在炎性疼痛的感知中发挥作用。诱发的爪子炎症与发炎部位 Pk2 的表达水平相关，并且主要取决于粒细胞中 Pk2 mRNA 的上调。从腹膜粒细胞纯化的大鼠 Pk2 显示出对前动力蛋白受体 Pkr1（PROKR1; 607122）和 Pkr2（PROKR2）的高亲和力，并且当注射到大鼠爪子时，诱导对有害刺激的超敏反应。与野生型相比，缺乏 Pkr1 或 Pkr2 的小鼠炎症引起的痛觉过敏明显减少。非肽 Pkr1 拮抗剂预处理以剂量依赖性方式减少并最终消除痛觉过度和炎症性痛觉过敏。

▼ 分子遗传学

Kallmann 综合征（参见 HH4, 610628）结合了与嗅球形态发生缺陷相关的嗅觉缺失症和由于促性腺激素释放激素缺乏引起的性腺功能减退症。Dode 等人在 192 名 Kallmann 综合征患者队列中使用了候选基因策略（2006）分别鉴定了 PROK2 基因及其受体 PROKR2 中的 4 个和 10 个不同的点突变。PROK2 中的突变（例如，607002.0001-607002.0002）在杂合状态下被检测到。研究结果表明，PROKR2 的前动力蛋白信号传导不足会导致人类嗅觉系统和生殖轴发育异常。

皮特劳德等人（2007）分析了 50 名正常特发性低促性腺激素性性腺功能减退症先证者（见 HH4, 610628）和 50 名卡尔曼综合征先证者的 PROK2 基因，这些先证者均未在已知致病基因中发生突变，并在 2 位患有卡尔曼综合征的兄弟及其患有呃。未受影响的兄弟是该突变的杂合子。功能研究表明截短的蛋白质缺乏生物活性。

勒罗伊等人（2008）在 320 名卡尔曼综合征患者中，有 2 名患者发现了 PROK2 基因（607002.0003-607002.0004）各自的纯合突变，表明这是一种罕见的导致该疾病的原因。勒罗伊等人（2008）得出结论，只有双等位基因 PROK2 突变才会导致卡尔曼综合征，并且杂合突变的患者在卡尔曼相关基因中存在另一种致病性突变。

Cole 等人在 324 名 IHH 患者的队列中，其中 170 名嗅觉缺失患者，154 名嗅觉正常患者（2008）分析了PROK2和PROKR2基因并分别鉴定了5个和10个不同的点突变。PROK2 中的 5 个突变在 4 个先证者中是杂合的（参见例如 607002.0004-607002.0006），在 1 个先证者中是纯合的（607002.0003）；1 名杂合先证者（参见 607002.0005）也携带 PROKR2 杂合突变（607123.0007）。PROK2 突变的先证者中有 4 名患有卡尔曼综合征，其中 1 名报告嗅觉正常；筛查其他 5 个 HH 相关基因未发现其他突变。所有突变等位基因似乎都会减少细胞内钙的动员；有些还表现出 MAPK 信号传导减少和受体表达减少。科尔等人。

Hanchate 等人在一名患有嗅觉缺失性低促性腺素性性腺功能减退症（HH16; 614897）的患者中，该患者的 SEMA3A 基因（603961）存在错义突变杂合子（2012）还鉴定了 PROK2 中移码突变的杂合性。作者得出的结论是，他们的发现进一步证实了这种发育障碍的寡基因遗传模式。

▼ 动物模型

Pitteloud 等人（2007）培育出的 Prok2 -/- 小鼠除了嗅球缺陷外，还表现出 GnRH 神经元迁移中断，导致下丘脑中 GnRH 神经元数量急剧减少以及性腺功能减退。杂合小鼠没有表现出异常表型。

▼ 等位基因变异体（6 个选定示例）：

.0001 低促性腺激素性功能减退症 4 伴嗅觉丧失
PROK2、GLY32ARG
在一名 Kallmann 综合征患者（HH4；610628）中，Dode 等人（2006）鉴定了 PROK2 基因外显子 1 中 94G-C 颠换的杂合性，导致 gly32 到 arg（G32R）取代。该突变影响了 N 端六肽 AVITGA 的甘氨酸残基，该残基在哺乳动物和非哺乳动物物种的前动力蛋白中是保守的，对于这些蛋白质的生物活性至关重要。男性先证者的一个妹妹仅有性腺功能减退症。在种族匹配（白种人）对照个体的 500 个等位基因中未发现该突变。

.0002 促性腺功能减退症 4 伴嗅觉丧失
PROK2、1-BP INS、234T
在 4 代中出现 Kallmann 综合征 4（HH4；610628）表现的家庭受影响成员中，Dode 等人（2006）鉴定了 PROK2 基因外显子 4 中 1 个核苷酸插入（核苷酸 234 和 235 之间的 T）的杂合性，预计会导致密码子 79 处发生移码，并在密码子 100（79fsX100）处提前终止。该家族的最近一代有 2 个患有完全卡尔曼综合征的姐妹，一个仅患有性腺功能减退症的兄弟，以及 3 个未受影响的姐妹。母亲、外祖父和曾祖父只有嗅觉缺失症。在种族匹配（白种人）对照个体的 500 个等位基因中未发现该突变。

.0003 低促性腺激素减退症 4 伴或不伴嗅觉丧失
PROK2, 1-BP DEL, 163A
在 2 名患有嗅觉丧失性低促性腺激素性腺功能减退症的兄弟及其患有正常渗透性特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（HH4; 610628）的姐妹中，Pitteloud 等人（2007）鉴定了 PROK2 基因外显子 2 中 1 bp 缺失（163delA）的纯合性，预计会导致第 55 个氨基酸处出现提前终止密码子和仅包含 27 个氨基酸的截短蛋白质。未受影响的兄弟是该突变的杂合子。对表达 PROKR2（607123）的 CHO 细胞的体外分析表明，截短的 PROK2 即使在非常高的浓度下也无法激活 PROKR2。

勒罗伊等人（2008）在一名患有低促性腺激素性性腺功能减退症和完全嗅觉丧失的瑞士男性中发现了纯合 163delA 突变。

在一名患有卡尔曼综合征的男性患者中，Cole 等人（2008）鉴定了 PROK2 基因中 163delA 突变的纯合性。患者未经历青春期，黄体生成素（LH；见152780）检测不到；在嗅觉测试中，他的嗅觉低于第五百分位数，核磁共振显示没有嗅球。他还出现癫痫发作。CHO 细胞中的功能分析表明，即使在非常高的浓度下，PROKR2（607123）与截短蛋白（I55fsTer1）的激活也完全丧失。

.0004 低促性腺激素性功能减退症 4 伴有或不伴有嗅觉丧失
PROK2、ARG73CYS
在散发性嗅觉丧失性低促性腺激素性性腺功能减退症（HH4; 610628）患者中，Dode 等人（2006）鉴定了 PROK2 基因外显子 2 中 c.217C-T 转变的杂合性，导致富含半胱氨酸区域的保守残基处的 arg73 至 cys（R73C）取代。在来自种族匹配对照的 500 个等位基因中未发现该突变。患者的其他特征包括明显肥胖和严重的睡眠障碍，作者认为这可能与已知的 PROK2 昼夜节律功能有关。

Leroy 等人在一名土耳其男孩中发现，该男孩由近亲父母出生，患有卡尔曼综合征（2008）鉴定了 PROK2 基因中 R73C 取代的纯合性。在 200 名种族匹配的对照中没有发现这种突变。由于缺乏自发性青春期，他在 18 岁时被转诊。他还患有嗅觉缺失症、小阴茎和婴儿睾丸症。MRI 无法显示嗅球。内分泌检查证实存在低促性腺激素性性腺功能减退症。

Cole 等人在一名渗透压正常的 IHH 女性患者中，未经历青春期且检测不到黄体生成素（LH；参见 152780）（2008）鉴定了 PROK2 基因中 R73C 突变的杂合性。CHO 细胞的功能分析表明，R73C 突变体的钙动员活性在野生型的 EC50 水平下降低了 7 倍。患者报告嗅觉正常；其他特征包括糖尿病和骨质疏松症。

.0005 促性腺功能减退症 4 伴嗅觉丧失
PROK2、ALA24PRO
在一名患有卡尔曼综合征（HH4; 610628）的女性患者中，Cole 等人（2008）鉴定了 PROK2 基因外显子 1 中的杂合 c.70G-C 颠换，导致信号肽区域中的 ala24-to-pro（A24P）取代，以及 PROKR2 基因中的杂合错义突变（V115M; 607123.0007）。患者未经历青春期，且未检测到黄体生成素（LH；参见 152780）。MRI 上没有嗅球。其他特征包括斜视、听力损失、第四掌骨短、扁平足、学习障碍和睡眠障碍。

.0006 低促性腺功能减退症 4 伴嗅觉丧失
PROK2、CYS34TYR
在 2 名患有 Kallmann 综合征的兄弟中（HH4; 610628），Cole 等人（2008）鉴定了 PROK2 基因外显子 2 中 c.101G-A 转变的杂合性，导致 cys34 到 tyr（C34Y）取代。他们的无症状母亲也是突变杂合子。HEK293 细胞的功能分析表明，C34Y 取代完全消除了钙动员活性，野生型的 EC50 活性降低了 1,000 倍。