成骨不全，VIII 型; OI8

成骨不全，第八型

成骨不全症（OI）是一种结缔组织疾病，其特征是骨脆性和骨量低。由于相当大的表型变异性，Sillence 等人（1979）根据临床特征和疾病严重程度对 OI 亚型进行了分类：I 型 OI，巩膜呈蓝色（166200）；围产期致死性 OI II 型，也称为先天性 OI（166210）；III 型 OI，巩膜正常的逐渐变形形式（259420）；OI 型 IV，巩膜正常（166220）。大多数成骨不全症都是常染色体显性遗传，编码 I 型胶原蛋白 α 链的 2 个基因 COL1A1（120150）和 COL1A2（120160）之一发生突变。卡布拉尔等人（2007）描述了一种常染色体隐性遗传性 OI，他们将其命名为 VIII 型 OI，其特征是白色巩膜、严重生长缺陷、极度骨骼破坏，

▼ 临床特征

卡布拉尔等人（2007）描述了 5 名因 LEPRE1 基因突变引起的致命/严重成骨不全样骨发育不良患者。先证者的表型与Sillence致死II型/严重III型成骨不全症（参见166210和259440）重叠，具有严重骨质疏松、长骨缩短、头骨柔软且囟门张开。然而，与严重致死性成骨不全症典型的蓝色巩膜、三角形脸和狭窄胸部相比，他们的先证者有白色巩膜、圆脸和短桶形胸部。产前X光片显示肋骨和长骨纤细、骨质破坏。出生时就存在多处骨折。幸存先证者的长骨X光片显示球根状干骺端和明显的基质紊乱。与前臂相比，他们的手显得相对较长，指骨长，掌骨短，基质杂乱。两名幸存先证者分别在 14 个月和 5 岁时发生椎骨压缩性骨折。他们的骨密度低于几乎所有患有严重成骨不全的个体。包括 3 例致死病例在内的 4 名先证者是非洲人、非裔美国人或非洲裔加勒比人。第五位先证者是巴基斯坦人。先证者1的父母否认近亲结婚，并且之前有一个受影响的孩子死于非洲；先证者2的父母有第二个受影响的孩子。他们的骨密度低于几乎所有患有严重成骨不全的个体。包括 3 例致死病例在内的 4 名先证者是非洲人、非裔美国人或非洲裔加勒比人。第五位先证者是巴基斯坦人。先证者1的父母否认近亲结婚，并且之前有一个受影响的孩子死于非洲；先证者2的父母有第二个受影响的孩子。他们的骨密度低于几乎所有患有严重成骨不全的个体。包括 3 例致死病例在内的 4 名先证者是非洲人、非裔美国人或非洲裔加勒比人。第五位先证者是巴基斯坦人。先证者1的父母否认近亲结婚，并且之前有一个受影响的孩子死于非洲；先证者2的父母有第二个受影响的孩子。

▼ 分子遗传学

Wallis 等人通过连锁研究（1993）排除了 COL1A1 和 COL1A2（120160）位点作为这种成骨不全症形式的突变位点；COL1A1 的综合对数值为 -10.6，COL1A2 的综合对数值为 -11.2。此外，他们检查了皮肤成纤维细胞培养物产生的 I 型原胶原，这些皮肤成纤维细胞培养物来自 15 名受影响和 12 名未受影响的受试者，这些受试者来自通过连锁研究的 8 个家庭和 1 个其他家庭；没有发现 I 型原胶原链的合成、结构、分泌或翻译后修饰存在缺陷的证据。

脯氨酰 3-羟化酶 1（P3H1）是 LEPRE1 基因的产物，可羟基化单个脯氨酸、I 型胶原蛋白 α-1 链（COL1A1；120150）的 pro986，并与软骨相关蛋白（CRTAP；605497）和亲环蛋白 B（123841）形成复合物。由于 3-羟基化复合物中的酶活性位于 P3H1，Cabral 等人（2007）假设它的缺失将导致严重的骨发育不良。他们筛选了患有致命/严重成骨不全症样骨发育不良和过度修饰胶原蛋白的个体，但通过两条胶原链的完整 cDNA 测序检测到没有 I 型胶原蛋白突变。成纤维细胞总RNA的实时RT-PCR鉴定出5名个体，其中3名死亡，2名重度骨发育不良，其LEPRE1 mRNA为正常对照的5%至21%。所有 5 个人的两个等位基因（610339.0001-610339.0004）均携带 LEPRE1 突变。在非洲和非裔美国人先证者中发现了常见的突变等位基因（610339.0001）。

威拉特等人（2009）在 20 名 I 型胶原基因突变阴性的严重/致死性 OI 患者中筛查了 LEPRE1、CRTAP 和 PPIB（123841）基因，并在 4 名先证者中分别鉴定了 LEPRE1 基因的 4 个纯合和复合杂合突变（610339.0005-610339.0007）。CRTAP 或 PPIB 中未发现突变。其中两名患者的寿命相对较长（分别活了 17 岁和 8 岁）。作者指出，尽管这些患者在出生时的临床和放射学特征与常染色体显性严重/致死性成骨不全患者几乎没有区别，但随访评估显示其患有严重的骨软骨发育不良，具有独特的特征，包括蜂窝状小梁聚集完全消失、极度骨质疏松、

▼ 群体遗传学

为了确定 LEPRE1（1080+1G-T）突变的携带者频率，Cabral 等人（2012）筛选了非裔美国人和非洲人的基因组 DNA。在接受测试的来自美国大西洋中部的 3,055 名非裔美国人中，发现了 12 名携带者，频率为 0.39%（每 255 人中就有 1 人）。在加纳人中，453 人中发现了 9 名携带者，频率为 1.99%（每 50 人中有 1 人）。在尼日利亚人中，818 人中有 10 人是携带者（1.22%，182 人中有 1 人）。在所有西非人中，1,284 人中有 19 人是携带者（1.48%，68 人中有 1 人）。在西非以外的非洲地区未检测到这种突变。在具有 16 个孤立突变等位基因的 12 个不相关的西非家族中，Cabral 等人（2012）鉴定了 LEPRE1 基因周围的保守单倍型，从 D1S2861 之间延伸到标记 STR3 和 STR5 之间的区域。利用连锁不平衡分析，卡布拉尔等人（2012）估计突变起源于距今 650 年和 900 年（公元 1100 年至 1350 年）。

▼ 命名法

Cabral 等人（2007）建议，LEPRE1 缺陷导致致命至严重的隐性骨发育不良，其特征为白色巩膜、严重生长缺陷、极度骨骼破坏和球状干骺端，应归类为 VIII 型成骨不全症。