细胞色素 P450，亚科 XXVIIA，多肽 1; CYP27A1

CYP27
甾醇 27-羟化酶

HGNC 批准基因符号：CYP27A1

细胞遗传学位置：2q35 基因组坐标（GRCh38）：2:218,781,732-218,815,292（来自 NCBI）

甾醇 27-羟化酶（一种线粒体细胞色素 P450）与 2 个蛋白质辅因子（肾上腺素还蛋白（103260）和肾上腺素还素还原酶（103270））一起在 C27 位羟基化多种甾醇。在胆汁酸合成途径中，甾醇 27-羟化酶催化甾醇中间体侧链氧化的第一步（Cali 和 Russell 总结，1991）。

▼ 克隆和表达

Cali 和 Russell（1991）通过与先前克隆的兔 cDNA 探针交叉杂交，从肝脏 cDNA 文库中克隆了人甾醇 27-羟化酶的 cDNA。DNA序列预测蛋白质具有33个氨基酸的线粒体信号序列，随后是498个氨基酸的成熟蛋白质。RNA 印迹实验证明肝脏和成纤维细胞中存在约 1.8 至 2.2 kb 的 mRNA。

▼ 基因结构

Leitersdorf 等人（1993）证明 CYP27 基因包含 9 个外显子和 8 个内含子，并包含至少 18.6 kb 的 DNA。发现推定的启动子区域富含 GC 残基，并包含转录因子 SP1（189906）和肝转录因子 LF-B1 的潜在结合位点。

▼ 测绘

在对一组中国仓鼠/人类杂交细胞克隆的研究中，Cali 和 Russell（1991）使用人类 CYP27 cDNA 将 CYP27A1 基因分配给 2 号染色体，并通过对含有 2 号染色体不同部分的杂交细胞的研究，将其进一步定位到 2q33-qter。Cyp27 基因同样被对应到小鼠的 1 号染色体。

▼ 基因功能

Shinkyo 等（2004）比较了重组人 CYP2R1（608713）和 CYP27A1 的维生素 D 代谢。在CYP2R1和CYP27A1之间观察到维生素D2代谢的明显差异：CYP2R1在C25位置显示羟化酶活性，而CYP27A1在C24和C27位置显示羟化酶活性。CYP2R1 对维生素 D3 的亲和力和 C25 羟基化活性也显着高于 CYP27A1。

高胆固醇血症是雌激素受体（ER；133430）阳性乳腺癌的危险因素，并且与肿瘤对内分泌治疗的反应降低有关。纳尔逊等人（2013）表明，27-羟基胆固醇（27HC）是胆固醇的主要代谢物，也是 ER 和肝脏 X 受体（参见 LXRA，602423）配体，可增加乳腺癌小鼠模型中 ER 依赖性生长和 LXR 依赖性转移。胆固醇对肿瘤病理学的影响需要其通过细胞色素 P450 氧化酶 CYP27A1 转化为 27HC，并且通过 CYP27A1 抑制剂治疗减弱。在人类乳腺癌样本中，CYP27A1 表达水平与肿瘤分级相关。在高级肿瘤中，肿瘤细胞和肿瘤相关巨噬细胞均表现出该酶的高表达水平。因此，纳尔逊等人。

▼ 分子遗传学

对于脑腱黄瘤病（CTX; 213700）患者，Cali 等人（1991）鉴定了 CYP27A1 基因的突变（606530.0001-606530.0002）。

盖扬特·马雷夏尔等人（2005）描述了一名 53 岁男性，其具有不寻常的 CTX 表型，不涉及精神发育迟滞，并且从 44 岁开始患有进行性神经精神疾病，他们在该男性中发现了 CYP27A1 基因突变的复合杂合性（606530.0013-606530.0014）。

▼ 动物模型

通过有针对性的破坏，罗森等人（1998）培育出缺乏甾醇 27-羟化酶的小鼠。他们发现，Cyp27 被破坏的小鼠血浆中胆固醇、视黄醇、生育酚和 1,25-二羟基维生素 D 的水平正常。粪便胆汁酸的排泄减少（低于正常水平的 20%），并且由氚标记的 7-α-羟基胆固醇形成的胆汁酸低于正常水平的 15%。发现肝胆固醇 7-α-羟化酶和羟甲基戊二酰辅酶 A 还原酶的代偿性上调（mRNA 水平分别增加 9 倍和 2 至 3 倍）。未观察到 CTX染色体连锁的病理异常。在 CTX 中，25-羟基化胆汁醇和胆甾醇的形成增加。在 Cyp27 -/- 小鼠的胆汁和粪便中，仅发现了微量胆汁醇，并且没有胆甾烷醇积累的证据。罗森等人（1998）得出结论，甾醇 27-羟化酶对于小鼠胆汁酸合成比在人类中更重要，并且他们的结果并不支持 27-羟基化类固醇对于维持循环中胆固醇稳态或维生素 D 代谢物水平至关重要的论点。

梅尔等人（2002）开发了过度表达人类 CYP27A1 的转基因小鼠。转基因小鼠的血液和组织中 27-羟基胆固醇水平升高，而血液中 24-羟基胆固醇水平降低。过度表达的小鼠与其对照小鼠之间没有明显的形态学差异。总胆固醇和甘油三酯水平不受影响，血清黄甾醇和 7-α-羟基胆固醇水平也不受影响。胆汁中的胆汁酸成分和粪便中性类固醇受到轻微影响。梅尔等人（2002）得出结论，27-羟基胆固醇水平对于小鼠胆固醇稳态并不至关重要。

▼ 等位基因变异体（14 个选定示例）：.

0001 脑腱黄色瘤病
CYP27A1、ARG446CYS
Cali 等人（1991）在无关的脑腱黄瘤病病例中发现了 2 种不同的突变（213700）。两者都涉及将精氨酸密码子（CGPy）转换为半胱氨酸密码子（TGPy）的单碱基对替换。一种名为 CTX1 的突变位于血红素配体 cys444 附近的密码子 446 处。第二个称为 CTX2，位于肾上腺素结合区的密码子 362 处。

.0002 脑腱黄色瘤病
CYP27A1、ARG362CYS
参见 606530.0001 和 Cali 等人（1991）。

.0003 脑腱黄色瘤病
CYP27A1, 1-BP DEL
在摩洛哥血统的犹太人中，CTX（213700）的患病率相对较高。Leitersdorf 等人通过单链构象多态性分析和序列分析（1993）鉴定了 2 个突变：外显子 4 中胸苷的缺失和内含子 4 的 3-prime 剪接受体位点处的 G 到 A 的转变（606530.0004）。胸苷的缺失导致移码和下游 35 个核苷酸处的过早终止密码子。两名患者对于移码是纯合的。在所研究的 4 个家族中，1 个是剪接突变纯合子，2 个是移码突变纯合子，1 个是 2 个突变的遗传复合物。只有第四个家庭是非近亲结婚的。

.0004 脑腱黄色瘤病
CYP27A1，IVS4DS，GA，+1
参见 606530.0003 和 Leitersdorf 等人（1993）。

.0005 脑腱黄色瘤病
CYP27A1、ARG441GLN
在 2 名日本纯合子以及一名杂合受试者中，患有脑腱黄色瘤病（213700），Kim 等人（1994）发现了 G 到 A 的转变，将密码子 441 从 CGG（arg）更改为 CAG（gln）。

.0006 脑腱黄色瘤病
CYP27A1、ARG441TRP
在患有脑腱黄色瘤病的日本纯合子（213700）中，Kim 等人（1994）证明 CYP27 基因包含 C 到 T 的转换，将密码子 441 从 CGG（arg）转换为 TGG（trp）。该突变和 arg441 至 gln 突变（606530.0005）均导致酶 StuI 或 HpaII 的限制模式发生变化。

.0007 脑腱黄色瘤病
CYP27A1，ARG372GLN
在一个患有 CTX（213700）的日本家庭中，Chen 等人（1997）鉴定了 G 到 A 的转变，导致 CYP27 蛋白中 arg372 到 gln 氨基酸取代。该突变在 1 个家族中为纯合子，在第二个日本家族中发现为复合杂合状态，在氨基酸位置 441 处发生 G 至 A 取代（arg441 至 gln；606530.0005）。他们表示，日本的CTX患者占当时全球报告的所有CTX患者的近三分之一。

.0008 脑腱黄色瘤病
CYP27A1、ARG362SER
在一名患有脑腱黄色瘤病（213700）的 57 岁日本男性中，Chen 等人（1998）在外显子 6 的 -2 位置发现了 C 到 A 的颠换，导致密码子 362 处的精氨酸到丝氨酸的取代。这种突变除了引起氨基酸取代外，还影响了外显子 6 的正常剪接，导致外显子 6 的 5 素末端上游 88 bp 处的神秘 5 素剪接位点被激活。

.0009 脑腱黄色瘤
CYP27A1，IVS7，GA，+1
在患有 CTX（213700）的日本家族中，Shiga 等人（1999）发现内含子 7 的 5 引物末端有 G 到 A 转变的纯合性。测序揭示了外显子 6 和外显子 8 的直接连接，即外显子 7 的跳跃。

.0010 脑腱黄色瘤病
CYP27A1，ARG441TRP
Toba 等人（2002）描述了一位患有脑腱黄瘤病（213700）的日本患者，其 CYP27A1 基因中 arg441-to-trp（R441W）和 arg 372-to-gln（R372Q; 606530.0007）复合杂合性突变。R441W取代是第8外显子第1441位核苷酸从C到T转变的结果。患者是一名33岁男性，有肌腱肥大、步态不稳定、吞咽困难、青少年白内障和智力低下，但没有快速言语现象。构音障碍和流涎过多是不寻常的特征。

.0011 脑腱黄色瘤病
CYP27A1、GLY112GLU
Lamon-Fava 等人在一名 49 岁的葡萄牙和佛得角血统女性中发现，她的胆甾醇水平升高，线粒体 27-羟化酶活性显着降低，胆汁酸成分发生改变（2002）发现脑腱性黄瘤病（213700）与 gly112-to-glu（G112E）突变和外显子 5 中的 5 个核苷酸缺失（从核苷酸 965 到 969）的复合杂合性相关，导致移码并在位置 296（606530.0012）处插入过早密码子。该患者有轻度智力障碍病史，并且从青春期早期开始出现跟腱黄色瘤。她接受了超过18年的鹅去氧胆酸治疗，有效阻止了疾病的进展。

.0012 脑腱黄色瘤病
CYP27A1，5-BP DEL，NT965
参见 606530.0012 和 Lamon-Fava 等人（2002）。

.0013 脑腱黄色瘤病
CYP27A1，THR339MET
在一名 53 岁男性中，患有不寻常的脑腱黄色瘤病表型（213700），涉及青春期以来的黄色瘤，无智力迟钝，以及从 44 岁开始出现进行性神经精神障碍，Guyant-Marechal 等人（2005）鉴定了 CYP27A1 基因外显子 5 中 1016C-T 转换的复合杂合性，导致 1 个等位基因上的 thr339-to-met（T339M）取代，以及外显子 8 中的 1435C-G 转换，导致另一个等位基因上的 arg479-to-gly（R479G）取代。

.0014 脑腱黄色瘤病
CYP27A1、ARG479GLY
参见 606530.0013 和 Guyant-Marechal 等人（2005）。