酰基辅酶A脱氢酶家族，成员8; ACAD8

HGNC 批准的基因符号：ACAD8

细胞遗传学位置：11q25 基因组坐标（GRCh38）：11:134,253,537-134,265,857（来自 NCBI）

▼ 描述

由 ACAD8 基因编码的异丁酰辅酶 A 脱氢酶（EC 1.3.99.-）催化支链氨基酸缬氨酸降解的第三步（Nguyen et al., 2002）。

▼ 克隆与表达

通过构建染色体 11q25 区域的转录图谱，并搜索 Unigene 数据库，Telford 等人（1999）鉴定了 ACAD8 基因。他们使用 RT-PCR 对来自成人大脑和皮肤成纤维细胞的 RNA 进行了分离，孤立出了包含全长编码序列的 ACAD8 cDNA。预测的 415 个氨基酸的 ACAD8 蛋白含有大多数其他 ACAD 中保守的许多残基，包括活性位点谷氨酸残基和对四聚体形成重要的残基。ACAD8 与其他已知 ACAD 之间的氨基酸序列同一性范围从 GCDH 的 28% 到短链 ACAD 的 38%（ACADS; 606885）。Northern印迹分析在所有检查的组织中检测到大约2.1-kb的ACAD8转录物，即心脏、肺、脑、骨骼肌、胰腺、胎盘、肝脏和肾脏，尽管它在最后两种组织中表达较弱。RT-PCR显示ACAD8在人耳蜗和骨髓细胞系KG-1中表达。

▼ 基因功能

Andresen 等人（2000）表明 ACAD8 是一种异丁酰辅酶 A 脱氢酶，并且 ACAD8 和 ACADSB（600301）均被导入线粒体并形成四聚体。ACAD8 是一种在缬氨酸分解代谢中发挥作用的线粒体酶。

▼ 测绘

Telford 等人的地图（1999）通过对跨越 D11S1320-11qter 定义的区间的 YAC 重叠群进行 PCR 筛选，证实了 ACAD8 基因与 11q25 的映射。

▼ 基因家族

酰基辅酶 A（CoA）脱氢酶（ACAD）是线粒体酶家族，可催化脂肪酰基辅酶 A 衍生物 β 氧化过程中的第一个脱氢步骤。脂肪酸为许多组织提供重要的呼吸燃料，包括心脏、骨骼肌、棕色脂肪组织、肾脏和肝脏，这一点在任何一种 ACAD 缺陷的个体中都很明显。线粒体β-氧化途径是一个由 4 个连续反应组成的循环，其中脂肪酸底物在每个循环中缩短 2 个碳原子，释放出乙酰辅酶 A 分子，然后可用于三羧酸循环或用于生酮。存在多种人类 ACAD，包括那些参与直链脂肪酸线粒体 β 氧化初始步骤的 ACAD，例如短链 ACAD（ACADS；606885），中链 ACAD（ACADM; 607008）、长链 ACAD（ACADL; 609576）和超长链 ACAD（ACADVL; 609575），以及参与氨基酸降解的酶，例如异戊酰辅酶 A 脱氢酶（IVD; 243500）、异丁酰辅酶 A 脱氢酶和戊二酰辅酶 A 脱氢酶（GCDH）；608801）。所有 ACAD 均在 β-碳原子处催化底物的相同初始脱氢反应，并需要电子转移黄素蛋白作为电子受体。然而，它们在各自底物的烃链长度和构型方面彼此明显不同，并因此获得了适当的名称。ACAD 是核编码的，并在细胞质中作为前体蛋白与 N 端前导肽合成，该前导肽在导入线粒体时被裂解，产生成熟的单体。

▼ 分子遗传学

Roe等人描述的最初的异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症患者（IBDD；611283）（1998），阮等人（2002）鉴定出 ACAD8 基因中的纯合错义突变（604773.0005）。

Oglesbee 等人在 9 名患有异丁酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症的无关患者中（2007）在纯合或复合杂合状态的ACAD8基因中发现10个错义突变（参见例如604773.0001-604773.0004）。

▼ 等位基因变异体（5 个选定示例）：

.0001 异丁酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症
ACAD8、MET103THR
在 3 名无血缘关系的欧洲血统患者中，通过新生儿筛查发现异丁酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症（IBDD；611283），且在报告时无症状，Oglesbee 等人（2007）在 ACAD8 基因的核苷酸 455 处鉴定出 T 到 C 的转变，导致密码子 130（M130T）处的met-to-thr 取代。所有患者都是该基因突变和另一个错义等位基因的复合杂合子。

.0002 异丁酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症
ACAD8、GLY355SER
在 2 个异丁酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症（IBDD; 611283）家族中，1 个为欧洲裔，1 个为西班牙裔，Oglesbee 等人（2007）发现ACAD8基因1129位核苷酸处的G到A取代的复合杂合性，导致密码子355（G355S）处的甘氨酸到丝氨酸的取代。在其中 1 个家庭中，新生儿筛查未检测到异丁酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症的相关表型。

.0003 异丁酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症
ACAD8、ARG308TRP
Oglesbee 等人发现，一名患有异丁酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症（IBDD；611283）的北非女性出现呕吐和脱水症状（2007）在 ACAD8 基因的核苷酸 988 处鉴定出 C 到 T 的转变，导致密码子 308（R308W）处的 arg 到 trp 取代。该患者的这种突变是纯合的。

.0004 异丁酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症
ACAD8、HIS267GLN
Oglesbee 等人通过新生儿筛查发现 2 名东印度同胞患有异丁酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症（IBDD；611283），且在报告时无症状（2007）鉴定了 ACAD8 基因第 867 位核苷酸处的 C 至 A 颠换的纯合性，导致密码子 267（H267Q）处发生 his267 至 gln 取代。

.0005 异丁酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症
ACAD8，ARG302GLN
一名患有异丁酰辅酶 A 脱氢酶缺乏症（IBDD；611283）的儿童，她是西班牙裔父母的第一表兄弟姐妹的女儿，Nguyen 等人（2002）鉴定了 ACAD8 基因外显子 8 中的纯合 905G-A 转变，导致前体蛋白中的 arg302 至 gln（R302Q）取代。这一变化对应于预测成熟蛋白中的密码子 280。该患者最初由 Roe 等人描述（1998）首次报道异丁酰辅酶A脱氢酶缺乏症。