FOSB 原癌基因，AP1 转录因子亚基; FOSB

V-FOS FBJ 鼠骨肉瘤病毒癌基因同源物 B
癌基因 FOSB
GOSB

此条目中代表的其他实体：

包括 δ-FOSB

HGNC 批准的基因符号：FOSB

细胞遗传学位置：19q13.32 基因组坐标（GRCh38）：19:45,467,995-45,475,178（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

人FOSB序列是根据从用凝集素和放线菌酮处理的培养的人血淋巴细胞培养物中快速诱导的mRNA克隆的cDNA确定的。该基因最初被命名为 G0S3（Siderovski 等，1990）。随后的数据库搜索（Forsdyke，1992）建立了与鼠科 Fosb 的高度同源性，并且 cDNA 和基因组序列与 Martin-Gallardo 等人的人类 FOSB 序列几乎相同（1992）。

▼ 测绘

Martin-Gallardo 等人（1992）组装了 19q13.3 105,831 bp 片段的完整序列。他们得出结论，它包含 ERCC1 基因（126380）周围的 19q13.3 片段。该片段的一部分预测氨基酸序列与先前测序的小鼠 Fosb 血清诱导原癌基因的 cDNA 编码的蛋白质有 95.6% 相同和 99.4% 相似性。这些数据强烈表明，紧接在 CpG 岛之前的该基因是人类 FOSB 基因。这一想法与 19q13 和小鼠 7 号染色体近端区域之间观察到的同线性同源性一致，Lazo 等人将小鼠 Fosb 基因定位到该区域（1992）。

▼ 基因功能

Nakabeppu 和 Nathans（1991）鉴定了 FOS 家族中一个不寻常的诱导成员，即 FOSB 的截短形式，称为 δ-FOSB，缺少 FOSB C 端 101 个氨基酸。δ-FOSB 保留了 FOSB 的二聚化和 DNA 结合活性，但失去了在转染测定中激活具有 AP1 位点的启动子和抑制 C-FOS 启动子的能力。δ-FOSB 抑制 JUN（165160）或 JUN/FOS 复合物的基因激活，并抑制 FOSB 或 C-FOS 对 C-FOS 启动子的抑制，大概是通过在与 JUN 二聚化和与 DNA 结合的步骤中与全长 FOS 蛋白竞争。Nakabeppu 和 Nathans（1991）得出结论，在受刺激的细胞中，δ-FOSB 可能会限制 FOS 和 JUN 蛋白的转录作用。

急性接触可卡因会短暂地诱导伏隔核中的几种 FOS 家族转录因子，伏隔核是大脑中对成瘾很重要的区域。相反，长期接触可卡因不会诱导这些蛋白质，而是会导致高度稳定的 δ-FOSB 亚型持续表达。反复接触其他滥用药物（包括安非他明、吗啡、尼古丁和苯环利定（PCP））也会在伏隔核中诱导 δ-FOSB。δ-FOSB 在伏隔核中的持续积累表明，该转录因子可能介导伴随长期药物暴露的一些持久的神经和行为可塑性。使用转基因小鼠，其中可卡因诱导成年伏核神经元子集中的 δ-FOSB，凯尔茨等人（1999）证明 δ-FOSB 表达增加了动物对可卡因的奖励和运动激活作用的反应性。δ-FOSB 的这些作用似乎部分是通过伏隔核中 AMPA 谷氨酸受体亚基 GluR2（138247）的诱导介导的。凯尔茨等人（1999）得出结论，这些结果支持了一个模型，其中 δ-FOSB 通过改变基因表达，增强对可卡因的敏感性，从而可能导致可卡因成瘾。

可卡因通过阻断轴突末端的多巴胺再摄取来增强多巴胺介导的神经传递。大多数含多巴胺的神经末梢支配大脑纹状体中的中型多棘神经元。可卡因成瘾被认为部分源于神经适应，神经适应通过对抗重复给药的影响来维持平衡。长期接触可卡因会上调几种转录因子，这些转录因子会改变基因表达，并可能介导这种代偿性神经和行为变化。其中一个转录因子是 δ-FosB，这是一种在可卡因暴露结束后很长时间内仍存在于纹状体中的蛋白质。Bibb 等人使用 DNA 阵列分析来自可诱导转基因小鼠的纹状体材料（2001）将 Cdk5（123831）确定为 δ-FosB 的下游靶标。δ-FosB 的过度表达，或长期服用可卡因，纹状体中 Cdk5 mRNA、蛋白质和活性水平升高。此外，将 Cdk5 抑制剂注射到纹状体中会增强重复服用可卡因的行为效应。比布等人（2001）得出的结论是，由 δ-FosB 介导的 Cdk5 水平的变化，以及由此产生的涉及 D1 多巴胺受体的信号变化，有助于与可卡因成瘾相关的大脑的适应性变化。

迷宫等人（2010）确定了组蛋白 3 赖氨酸 9（H3K9）二甲基化和赖氨酸二甲基转移酶 G9a（604599）在可卡因诱导的小鼠结构和行为可塑性中的重要作用。重复给予可卡因降低了伏隔核中 H3K9 二甲基化的整体水平。组蛋白甲基化的减少是通过抑制该大脑区域的 G9a 介导的，而 G9a 受可卡因诱导的转录因子 δ-FosB 的调节。Maze 等人利用条件诱变和病毒介导的基因转移（2010）发现G9a下调增加了伏隔核神经元的树突棘可塑性，增强了对可卡因的偏好，从而确立了组蛋白甲基化在可卡因的长期作用中的关键作用。

▼ 动物模型

布朗等人（1996）证明，通过同源重组使 FOSB 基因失活的小鼠表现出严重的生殖缺陷。fosB 突变小鼠的生殖失败是由于特定的行为缺陷导致无法培育后代。这种养育缺陷不仅见于产后女性，也见于年轻女性和男性。总之，这些发现提供了证据，证明哺乳动物的养育行为是受基因控制的，并且早期基因 FOSB 对于适应性神经元反应至关重要。布朗等人（1996）推测，培育缺陷可能是由于视前区缺乏 FOSB，该区域是下丘脑中对于培育至关重要的区域。