含有 E3 泛素蛋白连接酶 2 的 HECT、C2 和 WW 结构域; HECW2

NEDD4 样 E3 泛素蛋白连接酶 2；NEDL2
-KIAA1301

HGNC 批准的基因符号：HECW2

细胞遗传学位置：2q32.3 基因组坐标（GRCh38）：2:196,194,071-196,593,691（来自 NCBI）

▼ 描述

HECW2 属于 HECT 型泛素连接酶家族，调节细胞周期中的中期到后期的转变（Lu et al., 2013）。

▼ 克隆和表达

Nagase 等人通过对从大小分级的胎儿脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序，（2000）克隆了 HECW2，他们将其称为 KIAA1301。推导的蛋白质含有1,581个氨基酸。RT-PCR ELISA 在所有成人和胎儿组织（成人胰腺除外）以及所有成人大脑区域中检测到 KIAA1301 表达。在肺中检测到最高表达。

Miyazaki 等人通过数据库分析来识别具有 WW 蛋白质-蛋白质相互作用结构域的蛋白质（2003）鉴定了 HECW2，他们将其称为 NEDL2。推导的 1,572 个氨基酸蛋白质的计算分子量为 193 kD。它具有一个 N 端磷脂/钙结合 C2 结构域，随后是 2 个 WW 结构域和一个 C 端 HECT 结构域。NEDL2 与 NEDD4（602278）（一种 E3 泛素连接酶）具有显着的结构相似性。对成人和胎儿人体组织的 Northern 印迹分析检测到 9.5-和 15-kb 转录物主要在成人脑、肺和心脏中强表达。

卢等人（2013）发现 HeLa 细胞中 NEDL2 蛋白的表达（而非 mRNA）在有丝分裂期间升高，并在有丝分裂退出时降低。NEDL2 与整个有丝分裂过程中的有丝分裂纺锤体相关。

▼ 基因功能

Miyazaki 等人（2003）发现分离的人 NEDL2 重组 HECT 结构域泛素化细菌蛋白。当在 COS-7 细胞中共表达时，NEDL2 相互共沉淀包含 PY 基序的 2 种 p73 亚型（TP73；601990）。NEDL2 不共沉淀缺乏 PY 基序的 p53（TP53；191170）。突变分析证实 p73 的 PY 基序和 NEDL2 的 WW 结构域是相互作用所必需的。NEDL2 泛素化 p73 的两种亚型，稳定它们以防止降解，并增强报告基因的 p73 依赖性转录激活。

Lu等人通过HEK293T细胞蛋白的免疫沉淀和质谱分析（2013）发现 NEDL2 与许多细胞周期蛋白相互作用，包括后期促进复合物/环体（APC/C）的几个亚基和 CDH1（FZR1; 603619）（APC/C 的激活剂）。CDH1 在体内和体外与 NEDL2 相互作用，并识别 NEDL2 中 11 个假定的破坏框基序中的 1 个，在有丝分裂退出时以 APC/C 和蛋白酶体依赖性方式靶向其泛素化和降解。通过短干扰RNA敲低HeLa细胞中的NEDL2可延长中期，而NEDL2的过度表达则诱导染色体滞后并增加具有多叶核的细胞的百分比。卢等人（2013）得出结论，NEDL2 调节中期到后期的转变。

▼

通过辐射混合分析进行绘图，Nagase 等人（2000）将 HECW2 基因对应到 2 号染色体。

Hartz（2016）根据 HECW2 序列（GenBank AB037722）与基因组序列（GRCh38）的比对，将 HECW2 基因对应到染色体 2q32.3。

▼ 分子遗传学

Berko 等人对 7 名儿童（包括一对同卵双胞胎）进行了研究，他们患有神经发育障碍，伴有肌张力减退、癫痫发作和语言缺失（NDHSAL；617268）（2017）在 HECW2 基因（617245.0001-617245.0004）中鉴定出 4 个不同的从头杂合错义突变。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。这些患者是从 3,309 名接受全外显子组测序的患有神经发育障碍的患者中确定的。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。贝尔科等人（2017）指出 HECW2 稳定 p73（601990），p73 是神经发育和神经发生的介质。

▼ 等位基因变异体（4 个选定示例）：

.0001 伴有肌张力低下、癫痫发作和语言缺失的神经发育障碍
HECW2、ARG1191GLN
在 2 名患有肌张力低下、癫痫发作和语言缺失的神经发育障碍儿童中（NDHSAL；617268），Berko 等人（2017）鉴定了 HECW2 基因中的从头杂合 c.3572G-A 转变，导致高度保守残基处的 arg1191 至 gln（R1191Q）取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但 ExAC 数据库中不存在该突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0002 伴有肌张力低下、癫痫发作和语言缺失的神经发育障碍
HECW2、PHE1193VAL
在一对患有肌张力低下、癫痫发作和语言缺失的神经发育障碍的同卵双胞胎中（NDHSAL；617268），Berko 等人（2017）在 HECW2 基因中发现了一个从头杂合的 c.3577T-G 颠换，导致高度保守的残基处发生 phe1193 到 val（F1193V）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但 ExAC 数据库中不存在该突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0003 伴有肌张力低下、癫痫发作和语言缺失的神经发育障碍
HECW2、ARG1330TRP
在 2 名患有肌张力低下、癫痫发作和语言缺失的神经发育障碍儿童中（NDHSAL；617268），Berko 等人（2017）在 HECW2 基因中发现了一个从头杂合的 c.3988C-T 转变，导致 HECT 结构域中高度保守的残基处由 arg1330 替换为 trp（R1330W）。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但 ExAC 数据库中不存在该突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。

.0004 伴有肌张力低下、癫痫发作和语言缺失的神经发育障碍
HECW2、GLU1445GLY
在一名患有肌张力低下、癫痫发作和语言缺失的神经发育障碍儿童中（NDHSAL；617268），Berko 等人（2017）在 HECW2 基因中发现了一个从头杂合的 c.4334A-G 转变，导致 HECT 结构域中高度保守的残基处发生 glu1445 到甘氨酸（E1445G）的取代。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，但 ExAC 数据库中不存在该突变。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。