粘多糖贮积症，VII型; MPS7

MPS VII
SLY 综合征
β-葡萄糖醛酸酶缺乏症
GUSB 缺乏症

▼ 描述

VII 型粘多糖贮积症是一种常染色体隐性遗传的溶酶体贮积病，其特征是无法降解含葡萄糖醛酸的糖胺聚糖。表型变化很大，从严重致命的胎儿水肿到存活至成年的轻度形式。大多数具有中间表型的患者表现出肝肿大、骨骼异常、面容粗糙和不同程度的精神障碍（Shipley et al., 1993）。MPS VII 是第一种实现染色体分配的常染色体粘多糖贮积症。

▼ 临床特征

Sly 等人（1973）报道了一名男孩的骨骼变化，与粘多糖增多症、肝脾肿大和粒细胞中的颗粒内含物一致。他患有疝气、面容异常、胸骨突出、胸腰背翘、脊椎畸形、智力低下。成纤维细胞表现出 β-葡萄糖醛酸酶活性缺陷，低于对照值的 2%。父母和母亲的几个兄弟姐妹都显示出中等水平的酶。希普利等人（1993）提供了 Sly 等人报告的患者的随访（1973）。其他特征包括心脏瓣膜异常和胸部、脊柱、髋关节和膝关节的进行性骨骼畸形。他19岁时突然去世，死因可能是心律失常。

吉策尔曼等人（1978）描述了两兄弟的 MPS VII 异常温和。无症状胸椎后凸和轻度脊柱侧凸是主要临床特征。没有出现疝气、肝脾肿大、角膜混浊和身材矮小等症状。放射学征象轻微，仅限于脊柱，包括上下椎板不规则、椎骨变平和一些骨赘改变。两名患者均在尿液中排出过量的酸性粘多糖。两者均在多形核细胞中具有颗粒化，在单核细胞中具有较小程度的颗粒化。培养的皮肤成纤维细胞也有异染颗粒；它们表现出大约 10% 的正常 β-葡萄糖醛酸酶活性。19岁的哥哥是已知病例中最年长的。

休厄尔等人（1982）报道了一名患有 MPS VII 的 6 岁土耳其女孩，她在婴儿期表现为面部不对称、足部畸形和运动发育迟缓。5岁时，她患有不成比例的侏儒症、胸骨前突、驼背、脊柱侧凸和多毛症。她有一个小脐疝和轻度肝脏肿大。运动功能正常，但言语迟缓。放射检查显示髂翼和宽肋骨增宽。血清中的β-葡萄糖醛酸酶活性基本上不存在，但在培养的成纤维细胞中为对照值的5.6%。在对报告案例的审查中，Sewell 等人（1982）提出 MPS VII 包括 3 个主要临床组：早期严重致死形式（Beaudet et al., 1975）；具有轻微器官肿大和中度骨骼异常的“中间”形式（Sewell 等人于 1982 年报道的患者）；一种是非常轻微的形式，患者就诊较晚，生存期较长（Gitzelmann 等，1978）。

菲佛等人（1977）报道了一名患有轻度 MPS VII 的女孩。斯托奇等人（2003）提供了这个女孩的详细临床随访。该疾病首次诊断于 7 岁时，临床特征为身材矮小、轻度颅面畸形、角膜混浊、步态广泛和轻度智力低下。X 射线评估显示多发性骨发育不全的迹象。尿中总糖胺聚糖的排泄增加，其中包括皮肤素、软骨素和硫酸乙酰肝素。在血清、淋巴细胞和培养的皮肤成纤维细胞中发现β-葡萄糖醛酸酶活性降低。该患者完成了智障学校的学业，并在她父母的生意中担任总机接线员。到了 34 岁时，痉挛，尤其是上肢的痉挛加剧。颈椎 MRI 和 CT 扫描显示，C2-C4 节段存在致密假关节，伴有齿状突发育不良、寰椎发育不良和椎间孔狭窄。C1-C3 段的前韧带结构（尤其是后韧带结构）增厚，导致脊髓受压并伴有中央信号低密度。进行了缓解脊髓压迫的手术。患者年龄37，身高146厘米，表现为大头畸形、轻度面部畸形、巨舌、下颌前突。角膜混浊程度轻微，自5岁起未见进展；听力正常。她还患有胸骨前突、胸腰椎侧弯、腰椎前凸和大关节收缩。神经系统检查显示痉挛性四肢瘫痪，伴有深部腱反射亢进和巴宾斯基征阳性。该患者在 37 岁时意外死亡，推测是由于心脏骤停。在这名患者中，Storch 等人（2003）鉴定了 GUSB 基因中 2 个突变的复合杂合性（611499.0013; 611499.0014）。

斯坦根伯格等人（1992）和 de Kremer 等人（1992）描述了β-葡萄糖醛酸酶缺乏症的极端表型：分别是妊娠18周时出现胎儿水肿的病例和患有严重骨骼发育不良的20岁男性的慢性寡症状变异。在前一案例中，父母是堂兄弟姐妹，此前曾发生过两起类似的胎儿死亡事件。在后一种情况下，没有肝脾肿大、疝气、角膜混浊或神经系统异常。尽管患者的多形核白细胞中有Alder型颗粒，但尿液中并未含有明显过量的粘多糖。脊椎骨骺发育不良最显着的变化发生在胸椎，T7、T8和T10椎体以及股骨头骨骺变平和塌陷，

沃尔特·尼科莱等人（2003）描述了一名患有 MPS VII 的 1 岁阿尔及利亚女孩，她是近亲父母所生，患有非免疫性胎儿水肿。她患有面部畸形、肝脾肿大和肥厚性心肌病。母亲今年27，曾在怀孕18周和12周时经历过2次不明原因自然流产。妊娠20周时发现胎儿水肿，伴有腹水、双侧胸腔积液、羊水过多。脑部超声扫描显示脑部 MRI 证实为中度双侧脑积水。出生时注意到的临床特征包括面部畸形（面部粗糙）、眼距过长、内眦赘皮、反蒙古眼睑、短鼻、鼻孔前倾；翼状胬肉; 和肝脾肿大。存在轴向肌张力低下和外周肌张力过高。超声心动图显示中度肥厚型心肌病。脑部超声扫描显示脑室中度扩张，分别为 9 毫米和 11 毫米，脑部形态正常。骨骼X光检查正常。

蒙塔诺等人（2016）收集了来自 11 个国家的 56 名 MPS VII 患者的临床信息，以评估表型。10 名患者患有新生儿非免疫性胎儿水肿（NIHF），13 名患者患有婴儿或青少年形式的疾病，有胎儿水肿病史，33 名患者患有婴儿或青少年形式，但没有已知的胎儿水肿。二十人（36%）被确认死亡。患者的临床表现多种多样，从轻度到重度。轻度或中度表现的患者面部特征粗糙，角膜混浊，频繁上呼吸道感染，骨骼异常较轻。具有更严重表型的患者表现出身材矮小和更大的骨骼发育不良、巨头畸形、反复耳部感染、牙龈肥大、肝脾肿大、疝气和认知障碍。其他常见特征包括瓣膜性心脏病、心肌病以及与反复感染和结构性胸部异常相关的呼吸功能受损。如果患者在婴儿期幸存，NIHF 的存在并不能预测病程的严重程度。5 名患者接受了骨髓移植，1 名患者接受了重组人 GUS 酶替代治疗。

▼ 生化特征

通过免疫分析，Bell 等人（1977）在 4 名不相关且缺乏 β-葡萄糖醛酸酶活性的患者的培养成纤维细胞中鉴定出交叉反应抗原。滴定模式表明等位基因异质性。

▼ 诊断

产前诊断

利森斯等人（1991）描述了一例 β-葡萄糖醛酸酶缺乏症，表现为妊娠 26 周时诊断出的非免疫性胎儿水肿。这种缺陷在培养的羊水细胞和胎儿血浆中被发现，并在流产后得到证实。在第二次妊娠时，在妊娠 10 周时获得的绒毛膜绒毛提取物中发现了正常的 β-葡萄糖醛酸酶活性。

卡吉等人（1992）通过对妊娠 25 周时羊水的研究，证明β-葡萄糖醛酸酶缺乏是胎儿水肿的一个原因。

范·埃因霍芬等人（1998）通过绒毛膜绒毛酶测定，诊断出 β-葡萄糖醛酸酶缺乏症是非免疫性胎儿水肿的原因。他们的患者在之前的两次妊娠中都曾出现过胎儿水肿。在随后怀孕的第十一周进行的绒毛膜绒毛取样表明胎儿受到影响。第十二周终止后，观察到早期胎儿水肿的迹象。

范·多普等人（1996）描述了一个连续 3 个胎儿受到影响的家庭。第一个胎儿出现明显腹水和胎儿水肿，妊娠终止。显微镜研究显示胎盘中有明显的空泡霍夫鲍尔细胞，肝脏、脾脏、骨髓和其他器官中有泡沫状巨噬细胞。培养的皮肤成纤维细胞中 β-葡萄糖醛酸酶活性大大降低证实了 MPS VII 的诊断。下次怀孕时颈部和背部水肿导致 MPS VII 的推定诊断，并通过发现绒毛膜绒毛细胞中酶活性非常低而得到证实。3例的形态学表现均相同。范·多普等人（1996）强调了胎儿和胎盘的形态学检查对于诊断 MPS VII 的重要性。

▼ 群体遗传学

汗等人（2017）分析了日本和瑞士粘多糖病的流行病学，并将其与其他国家的类似数据进行了比较。收集了 1982 年至 2009 年间日本的数据，发现了 467 例 MPS 病例。合并出生率为每 100,000 名活产婴儿 1.53 例。MPS II 的出生率最高，为 0.84（309900），占所有 MPS 的 55%。MPS I（见607014）、III（见252900）和IV（见253000）分别占15%、16%和10%。MPS VI（253200）和VII较为罕见，分别占1.7%和1.3%。1975 年至 2008 年（34 年）期间，瑞士进行了一项回顾性流行病学数据收集，确定了 41 名活着的 MPS 患者。合并出生率为每 100,000 名活产婴儿 1.56 例。MPS II 的最高出生率为 0.46，占所有 MPS 的 29%。MPS I、III、IV 分别占 12%、24%、24%。在日本人群中，MPS VI 和 VII 更为罕见，分别占 7.3% 和 2.4%。日本 MPS II 的高出生患病率与其他东亚国家相当，在这些国家，MPS 约占所有形式 MPS 的 50%。一些欧洲国家（德国、北爱尔兰、葡萄牙和荷兰）的出生患病率也相似，尽管据报道这些国家其他形式的 MPS 患病率也较高。日本 MPS II 的高出生患病率与其他东亚国家相当，在这些国家，MPS 约占所有形式 MPS 的 50%。一些欧洲国家（德国、北爱尔兰、葡萄牙和荷兰）的出生患病率也相似，尽管据报道这些国家其他形式的 MPS 患病率也较高。日本 MPS II 的高出生患病率与其他东亚国家相当，在这些国家，MPS 约占所有形式 MPS 的 50%。一些欧洲国家（德国、北爱尔兰、葡萄牙和荷兰）的出生患病率也相似，尽管据报道这些国家其他形式的 MPS 患病率也较高。

▼ 临床管理

Yamada 等人（1998）报道，一名患有 MPS VII 的 12 岁日本女孩接受同种异体骨髓移植后，运动功能和日常生活活动得到改善，上呼吸道和耳部感染减少，但认知功能没有改善。

哈马茨等人（2018）报道了在 12 名 MPS VII 患者中进行的 Vestronidase alfa（重组人 β-葡萄糖醛酸酶）的 3 期介入临床试验。他们对 4 个队列采用盲启动方法，发现所有患者的尿糖胺聚糖排泄量均显着减少，12 名患者中的 10 名在用于评估一系列临床终点变化的多域响应指数中至少有一项有临床意义的改善，并且在研究期间的某个时刻，12 名患者中的 9 名在疲劳方面比基线有所改善，尽管疲劳的改善并未达到统计学显着性。各组之间的安全终点相似。

▼ 分子遗传学

Tomatsu 等人在 2 名不相关的日本 MPS VII 患者中进行了研究（1991）鉴定了 GUSB 基因中的 2 个不同的纯合突变（分别为 611499.0001 和 611499.0002）。

Vervoort 等人使用 RT-PCR-SSCP 和直接测序来筛选 GUSB cDNA 中的突变（1996）研究了 17 名患有胎儿水肿或早期严重临床表现的 MPS VII 患者。除了先前报道的 12 种突变中的 6 种之外，他们还检测到了 14 种新突变。水肿胎儿的突变广泛分布在GUSB基因中。对突变等位基因中 3 个多态性位点的分析允许通过血统排除某些重复突变的同一性。

维沃特等人（1997）在 5 名 MPS VII 患者中发现了 GUSB 基因的 5 个新突变。4 名患者患有胎儿水肿，1 名患者患有早期婴儿形式的该疾病。

户松等人（2002）指出，在 MPS VII 患者的 GUSB 基因中已发现超过 45 种不同的突变，其中大约 90% 是点突变。

▼ 动物模型

有关 MPS VII 动物模型的信息，请参阅 611499。