肌钙蛋白 C，慢; TNNC1

肌钙蛋白 C，慢肌骨骼肌
肌钙蛋白 C，心脏；TNC

HGNC 批准的基因符号：TNNC1

细胞遗传学定位：3p21.1 基因组坐标（GRCh38）：3:52,451,099-52,454,040（来自 NCBI）

▼ 克隆与表达

横纹肌的收缩由钙离子敏感的多蛋白复合肌钙蛋白和纤维蛋白原肌球蛋白调节（参见 191010）。由于肌钙蛋白 C 摄取钙离子，肌肉细丝的成分经历一系列变构变化，使肌节蛋白与肌球蛋白相互作用、ATP 水解并产生张力。罗尔等人（1986）报道了人心肌肌钙蛋白 C 的一级结构（氨基酸序列）；它由161个氨基酸残基组成。与兔子和牛的序列比较表明，肌钙蛋白 C 是已知最高度保守的蛋白质之一。罗梅罗-埃雷拉等人（1976）建立了人类骨骼肌肌钙蛋白 C 的一级结构。

▼ 基因结构

Schreier 等人（1990）描述了TNNC基因的结构。它长 3 kb，有 6 个外显子。

▼ 测绘

使用人类/啮齿动物单色作图面板，Song 等人（1996）通过 PCR 将人类慢肌骨骼肌/心肌肌钙蛋白 C 基因（符号为 TNNC1）定位到 3 号染色体。具有各种重排的 3 号染色体体细胞杂交体被用于更精细地定位到 3p21.3-p14.3。

伯明翰等人（1995）使用一系列体细胞杂交 DNA 将他们标记为 TNNC1 的基因对应到 19q13.3-q13.4。通过种间回交分析，他们将小鼠同源物定位到靠近7号染色体着丝粒的位点。Song（1997）指出Bermingham等人定位的基因（1995）不应被标记为 TNNC1，因为它代表心肌肌钙蛋白 I（TNNI3; 191044），已被其他人对应到 19 号染色体（1996）将真正的 TNNC1 基因定位到 3 号染色体。Townsend 等人使用“单染色体”杂交组合（1997）将TNNC1基因定位到3号染色体；随后对 Genebridge 4 辐射混合组的分析将该基因定位到与早期分配一致的区域中的 3p。

▼ 生化特征

晶体结构

肌钙蛋白由 3 个亚基组成：TnC、TnI（参见 191044）和 TnT（参见 191045），与原肌球蛋白一起位于肌节蛋白丝上。武田等人（2003）提出了钙饱和形式的人心肌肌钙蛋白核心结构域（相对分子质量为 46,000 和 52,000）的晶体结构。对四分子结构的分析表明，核心结构域进一步分为结构不同的子结构域，这些子结构域通过柔性接头连接，使整个分子具有高度的灵活性。TnT 和 TnI 之间形成的 α 螺旋卷曲螺旋集成在约 80 埃长的刚性且不对称的结构中，即 IT 臂，它桥接假定的原肌球蛋白锚定区域。

▼ 分子遗传学

肥厚型心肌病 13

Hoffmann 等人在一名德国肥厚型心肌病（CMH13; 613243）患者中进行了研究（2001）鉴定了 TNNC1 基因中的杂合突变（L29Q; 191040.0002）。作者表示，他们无法确定这是否是一种致病变异。施密特曼等人（2005）研究了 L29Q 取代的结构和功能后果，并证明肌节蛋白-肌球蛋白相互作用的动力学发生改变，以及从心脏 TnI（191044）到心脏 TnC 的 PKA（参见 601639）依赖性信号传导受损，导致心脏 TnI 磷酸化时对 Ca（2+）的敏感性增加。

Landstrom et al.（2008） analyzed the TNNC1 gene in 1,025 unrelated patients with CMH and identified 4 heterozygous mutations in 4 Caucasian patients（see, e.g., A8V, 191040.0003; C84Y, 191040.0004; D145E, 191040.0005） who were negative for mutation in 15 known CMH-susceptibility genes. Functional studies showed increased Ca（2+） sensitivity of force development and force recovery with 3 of the mutations; the fourth, an E134D substitution, had no effect on the parameters studied.

平托等人（2009）对 Landstrom 等人鉴定的 4 个 TNNC1 突变进行了功能和结构分析（2008）在 CMH 患者中，发现其中 3 个（A8V、C84Y 和 D145E）增加了肌丝的 Ca（2+）敏感性，但他们指出，突变对分离的心脏 TnC、心肌肌钙蛋白和细肌丝的 Ca（2+）亲和力的影响不足以解释重构和纤维测定中观察到的大 Ca（2+）敏感性变化。圆二色性测量揭示了 TNNC1 突变体 A8V、C84Y 和 D145E 二级结构的变化；平托等人（2009）表明二级结构的这些变化可能有助于改变沿肌节晶格的蛋白质-蛋白质相互作用，破坏跨桥和 Ca（2+）与心脏 TnC 结合之间的耦合。

Parvatiyar 等人对一名患有 CMH 且有心室颤动病史的 5 岁男孩进行了研究（2012）分析了 12 个 CMH 相关基因，并鉴定了 TNNC1 基因错义突变的杂合性（A31S; 191040.0006）。功能分析表明，A31S 突变对肌丝的 Ca（2+）敏感性有直接影响，这可能会改变 Ca（2+）处理并有助于在先证者中观察到的心律失常发生。

扩张型心肌病1Z

摩根森等人（2004）分析了 235 名患有扩张型心肌病的连续无关先证者（参见 CMD1Z, 611879）的 TNNC1 基因，并鉴定了具有严重表型的 3 代家庭的 5 名受影响成员的 TNNC1 基因突变（G159D; 191040.0001）的杂合性。功能研究表明突变肌钙蛋白 C 与野生型肌钙蛋白 T 和 I 的相互作用发生显着改变。

米尔扎等人（2005）研究了所有 8 个已发表的导致扩张型心肌病（CMD）的突变，其中 5 个位于 TNNT2 基因（lys210del、R141W、R131W、R205L 和 D270N；分别为 191045.0006-191045.0010），2 个位于 TPM1 基因（E54K，191010.0004；E） 40K，191010.0005），以及 TNNC1 基因中的 1（G159D）。用1:1比例的突变体：野生型蛋白重建的细丝，在ATP酶和运动测定中均表现出降低的Ca（2+）激活敏感性，并且除了没有表现出影响的E54Kα-原肌球蛋白突变体外，所有细丝均表现出较低的最大Ca（2+）激活。将TNNT2突变R141W和R205L掺入去皮豚鼠心脏小梁中也降低了力产生的Ca（2+）敏感性。因此，不同的细丝 CMD 突变似乎影响调节功能的不同方面，但以一致的方式改变收缩性。米尔扎等人（2005）指出，CMD 突变会抑制肌原纤维功能，这种效应与 CMH 引起的细丝突变相反，并表明收缩性下降可能会触发最终导致临床表型的途径。

▼ 等位基因变异体（6 个选定示例）：

.0001 扩张型心肌病，1Z
TNNC1，GLY159ASP
在患有严重扩张型心肌病（611879）的 5 名家庭成员中，Mogensen 等人（2004）鉴定了 TNNC1 基因中错义突变的杂合性，预测该突变会导致由 Ca（2+）组成的蛋白质结构域中的保守残基处发生 gly159 至 asp（G159D）取代。在未受影响的家庭成员或 200 条种族匹配的对照染色体中未发现该突变。功能研究显示突变肌钙蛋白 C 与野生型肌钙蛋白 T 的相互作用显着受损，而与野生型肌钙蛋白 I 的相互作用显着增强（两者 p 均小于 0.0001），表明心肌收缩力的调节发生了改变。

.0002 心肌病，家族性肥厚性，13
TNNC1，LEU29GLN
在一名患有肥厚性心肌病（CMH13; 613243）的 60 岁德国男性中，Hoffmann 等人（2001）鉴定了 TNNC1 基因外显子 3 中的 86T-A 颠换，导致保守残基处的 leu29 到 gln（L29Q）取代。没有家庭成员可以参加研究。在 96 个对照中没有检测到这种突变，但作者表示，他们无法确定这是否是一种致病变异。

施密特曼等人（2005）研究了位于螺旋 A 到非功能性 Ca（+2）结合环过渡处的 L29Q 取代的结构和功能后果，并通过圆二色性（CD）光谱观察到对二级结构仅产生微小影响。肽阵列实验证明了非磷酸化心脏 TnI（TNNI3; 191044）臂与 leu29; 周围心脏 TnC 的相互作用。无论是磷酸化状态还是非磷酸化状态，L29Q 突变体都不会发生这种相互作用。体外测定显示，使用 L29Q，肌动球蛋白亚片段 1-ATP 酶活性的 Ca（2+）敏感性和细丝的平均滑动速度不再受蛋白激酶 A（参见 601639）依赖性 cTnI 磷酸化的影响。施密特曼等人。

.0003 家族性肥厚型心肌病，13
TNNC1，ALA8VAL Landstrom
等人在一名 37 岁白人男子中，在 33 岁时因出现呼吸困难而被诊断患有肥厚性心肌病（CMH13; 613243）（2008）鉴定了 TNNC1 基因外显子 1 中 23C-T 转变的杂合性，导致 N 末端结构域的 N 螺旋中由 ala8 替换为 val（A8V）。使用突变型猪心脏皮纤维进行的功能研究表明，与野生型相比，力的发展和力的恢复显着增加。在 400 名白人或 100 名非洲裔美国人的筛查心电图和超声心动图正常的对照中未发现该突变。

.0004 家族性肥厚型心肌病，13
TNNC1，CYS84TYR
Landstrom 等人发现，一名 17 岁白人男子在 8 岁时出现劳力性晕厥后被诊断为肥厚型心肌病（CMH13；613243）（2008）鉴定了 TNNC1 基因外显子 4 中 251G-A 转变的杂合性，导致中央螺旋起始处发生 cys84 至 tyr（C84Y）取代。使用突变型猪心脏皮纤维进行的功能研究表明，与野生型相比，力量发展显着增加。在 400 名白人或 100 名非洲裔美国人的筛查心电图和超声心动图正常的对照中未发现该突变。

.0005 心肌病，家族性肥厚型，13
TNNC1，ASP145GLU
Landstrom 等人发现，一名 58 岁白人男子在 57 岁时出现胸痛，并被诊断患有肥厚性心肌病（CMH13; 613243）（2008）鉴定了 TNNC1 基因外显子 5 中 435C-A 颠换的杂合性，导致 asp145-to-glu（D145E）取代。使用突变型猪心脏皮纤维进行的功能研究表明，与野生型相比，力的发展和力的恢复显着增加。在 400 名白人或 100 名非洲裔美国人的筛查心电图和超声心动图正常的对照中未发现该突变。该患者有符合常染色体显性CMH的家族史，受影响的个体包括他的外祖母、3名叔叔以及这些叔叔的2个女儿，他们都拒绝参加这项研究。

.0006 心肌病，家族性肥厚型，13
TNNC1，ALA31SER
Parvatiyar 等人对一名患有肥厚性心肌病且有心室颤动病史（CMH13; 613243）的 5 岁男孩进行了研究（2012）鉴定了 TNNC1 基因中 91G-T 颠换的杂合性，导致 ala31 到 Ser（A31S）的取代。来自不同种族和民族背景的表面健康对照的 26,600 多个参考等位基因中未发现该突变，并且 CMH 或猝死家族史呈阴性，表明存在新发突变。与野生型相比，心肌肌钙蛋白-C（cTnC）耗尽的猪心肌纤维显示出突变体对 Ca（2+）的敏感性增加，但对最大收缩力的产生没有影响。在重建的细丝中，与野生型相比，突变体增加了肌动球蛋白 ATP 酶的激活；但在宽松的条件下，突变型和野生型 cTnC 对 ATP 酶的抑制程度相同。荧光研究表明，孤立的 cTnC、肌钙蛋白复合物、细丝以及具有肌球蛋白亚片段 1 的细丝在较小程度上增加了 Ca（2+）亲和力。 Parvatiyar 等人（2012）表明A31S 突变对肌丝的Ca（2+）敏感性有直接影响，这可能会改变Ca（2+）处理并有助于在先证者中观察到的心律失常发生。