中心体蛋白，164-KD; CEP164

KIAA1052

HGNC 批准的基因符号：CEP164

细胞遗传学位置：11q23.3 基因组坐标（GRCh38）：11:117,316,345-117,413,265（来自 NCBI）

▼ 描述

CEP164 是初级纤毛组装所需的基底体蛋白（Graser et al., 2007）。CEP164 在 DNA 损伤反应中也发挥着关键作用（Sivasubramaniam 等，2008）。

▼ 克隆与表达
Kikuno 等人通过对从按大小分级的成人脑 cDNA 文库获得的克隆进行测序，(1999)克隆了CEP164，他们将其命名为KIAA1052。推导的蛋白质含有1,455个氨基酸。RT-PCR在所有成人和胎儿组织以及所检查的特定成人大脑区域（骨骼肌除外）中检测到低至中度CEP164表达。

安徒生等人(2003)将CEP164鉴定为人淋巴母细胞 KE37 细胞中潜在的中心体蛋白。推导的蛋白质包含 7 个卷曲螺旋结构域和 WW 基序。表位标记的CEP164定位于中心体。

格拉泽等人(2007)指出全长 1,460 个氨基酸的CEP164蛋白包含一个 N 末端 WW 结构域，后面跟着 3 个卷曲螺旋结构域。它的计算分子量为 164 kD。数据库分析表明存在剪接变体。对几种人类细胞系的蛋白质印迹分析检测到CEP164 的表观分子质量约为 200 kD。免疫荧光和免疫金电子显微镜将CEP164定位于初级纤毛基部单个成熟中心粒的非常远端的附属结构。定量 RT-PCR 和蛋白质印迹分析检测到有丝分裂期间 CEP164 mRNA 和蛋白质增加了 2 倍，这与中心粒的复制一致。

西瓦苏布拉马尼亚姆等人(2008)指出， CEP164的 1,455 个和 1,460 个氨基酸亚型分别由外显子 9 和 26 的差异剪接产生。CEP164包含一个 N 端 WW 结构域，后面是一个长卷曲螺旋区域，其中部分与 RAD26 (ERCC6; 609413 ) 具有同源性。CEP164还具有 16 个 SQ/TQ 基序，它们是潜在的 ATM ( 607585 ) 和 ATR ( 601215 ) 磷酸化位点，分布在整个分子中。免疫组织化学分析揭示了CEP164在细胞核和中心粒的定位。

亨伯特等人(2012)发现内源性和表位标记的Cep164定位于小鼠 IMDC3 集合管细胞中母体中心粒的远端附属物。Cep164通常呈甜甜圈状结构，略大于中心粒。

▼ 基因功能
Graser 等人使用小干扰 RNA (2007)发现人视网膜色素上皮细胞中周中心蛋白 (PCNT; 605925 )、CEP290 ( 610142 ) 或CEP164的消耗可阻止血清饥饿诱导的初级纤毛的形成。CEP164的敲除对中心粒附属物蛋白 ninein (NIN; 608684 ) 和 CEP170 ( 613023 )的表达没有影响，表明CEP164不与这些蛋白质相互作用。

西瓦苏布拉马尼亚姆等人(2008)研究了CEP164的 1,465 个氨基酸形式，发现它在介导基因组稳定性方面具有关键作用。免疫共沉淀分析表明，内源性 HeLa 细胞CEP164与 DNA 损伤反应蛋白 ATR、ATRIP ( 606605 )、ATM 和 MDC1 ( 607593 ) 相互作用。CEP164被 ATR 和 ATM 磷酸化，并在 HeLa 细胞电离或紫外线 (UV) 照射诱导的复制应激过程中积聚在核灶中。Ser186 是首选的 ATM/ATR 磷酸化位点。ATM 和 ATR 失活减少了辐射应激时CEP164病灶的形成。CEP164的敲低改变了 DNA 损伤诱导的检查点信号级联中 H2AX (H2AFX; 601772 )、RPA (参见179835 )、CHK2 (CHEK2; 604373 ) 和 CHK1 (CHEK1; 603078 ) 的磷酸化，并废除了 G2/M 检查点。

XPA ( 611153 ) 是核苷酸切除修复途径中的一个重要因素，用于去除紫外线诱导的异常 DNA 结构，包括环丁烷嘧啶二聚体。Pan 和 Lee (2009)使用染色质免疫沉淀分析发现，CEP164以 XPA 调节的方式定位于 HeLa 细胞中紫外线辐射诱导的 DNA 损伤位点。CEP164直接与 XPA 相互作用，并在 DNA 损伤反应早期被招募到 DNA 损伤位点。紫外线损伤诱导的 CHK1 磷酸化需要CEP164与 XPA的相互作用。CEP164的敲低使细胞对紫外线照射敏感，并阻碍了紫外线诱导的环丁烷嘧啶二聚体的去除。Pan 和 Lee (2009)假设，在紫外线诱导的 DNA 损伤后，ATR 磷酸化 XPA 和CEP164，它们是有效修复 DNA 损伤的关键信号。

Chaki 等人使用共焦显微镜(2012)发现CEP164在永生化人视网膜色素上皮 (TERT-RPE) 细胞中以细胞周期依赖性方式与母体中心粒、有丝分裂纺锤体极和脱离结构共定位。小鼠肾 IMCD3 细胞中Cep164的敲低允许球体在 3 维培养物中正常生长。细胞总体上表现出正常的结构和大小，但纤毛的频率明显减少。CEP164与 DNA 损伤反应蛋白 TIP60 (KAT5; 601409 ) 和 SC35 (SRSF2; 600813 ) 以及 ZNF423 ( 604557 ) 和 NPHP10 (SDCCAG8; 613524 ) 共定位于 TERT-RPE 细胞的核病灶处。HeLa 细胞中紫外线辐射诱导 DNA 损伤后，CEP164与 TIP60 和 CHK1 共定位于核灶中。IMCD3 细胞中Cep164的敲低会导致 DNA 损伤反应缺陷、gamma-H2ax 强度增加以及细胞对电离辐射的敏感性增加。酵母 2-杂交、下拉和免疫共沉淀分析还表明，CEP164直接与 CCDC92、TTBK2 ( 611695 )、NPHP3 ( 608002 )、NPHP2 (INVS；243305 ) 和 DVL3 ( 601368 ) 相互作用。

亨伯特等人(2012)确定CEP164是磷脂磷酸酶 INPP5E ( 613037 ) 靶向纤毛所需的蛋白质网络的一部分。网络中的其他蛋白质包括磷酸二酯酶 PDE6D ( 602676 ) 和小 GTPase ARL13B ( 608922 )。CEP164或 ARL13B的敲低会减少或消除人 RPE1 细胞中的纤毛发生，而 PDE6D 的敲低对纤毛发生几乎没有影响。

▼ 测绘
通过辐射混合分析，Kikuno 等人。Graser 等(1999)将CEP164基因映射到 11 号染色体(2007)通过基因组序列分析将CEP164基因定位到染色体 11q23.3。

▼ 分子遗传学
Chaki 等人发现，一名由近亲父母所生的沙特儿童患有肾痨 15 变异型 (NPHP15; 614845 )，其特征是莱伯先天性黑蒙和视网膜变性，导致 2 岁时失明(2012)鉴定了CEP164基因中的纯合突变( 614848.0001 )。对 856 名患有不同 NPHP 相关纤毛病的患者进行该基因测序，发现另外 3 个家族 ( 614848.0002 - 614848.0005 ) 的CEP164基因存在纯合或复合杂合突变。大多数患者患有 NPHP 和某种形式的视网膜变性，有时会导致失明。尽管受影响的家庭数量很少，但研究结果支持基因型/表型相关性的梯度，其中无效突变导致Meckel综合征和Joubert综合征的严重发育不良表型，而低等位基因导致NPHP和Senior-Loken综合征的较温和的退行性表型。细胞研究表明，CEP164参与 DNA 修复反应，这表明 DNA 修复反应信号通路的缺陷可能导致 NPHP 和相关纤毛病的发病机制。查基等人(2012)表明，在中心体和 DNA 修复信号传导中具有双重作用的蛋白质功能丧失可能会导致细胞周期检查点控制的紊乱，这对胚胎发生期间和随后的组织维持期间的祖细胞存活不利。

▼ 动物模型
查基等人(2012)发现斑马鱼中Cep164的敲低会导致纤毛病，伴有腹侧体轴弯曲、细胞死亡、心脏循环异常、前肾小管囊肿、脑积水和视网膜发育不良。

▼ 等位基因变异体（ 5 选例）：

.0001 肾病 15
CEP164 ,TER1460TRP
Chaki 等人发现，一名由近亲父母所生的沙特儿童患有肾痨 15 变异型 (NPHP15; 614845 )，其特征是莱伯先天性黑蒙和视网膜变性，导致 2 岁时失明(2012)在CEP164基因的外显子 33 中发现了纯合 4383A-G 转换，导致蛋白质延伸超出正常终止信号，并添加了 57 个残基 (X1460WextX57)。该突变是通过纯合性作图和全外显子组测序发现的，在超过 270 个对照或外显子组变异服务器数据库中均未发现。

.0002 肾病 15
CEP164 ,GLN11PRO
Chaki 等人在 2 名土耳其近亲父母出生的患有肾结核 15 (NPHP15; 614845 )的患者中(2012)在CEP164基因的外显子 3 中发现了纯合的 32A-C 颠换，导致高度保守的残基处发生 gln11 到 pro (Q11P) 的取代。在超过 270 个对照或外显子组变异服务器数据库中未发现该突变。两名患者均在 8 岁时患有 NPHP，其中 1 名患者在 11 岁时患有视网膜变性。两人均肥胖，且至少 1 名患者患有肝功能衰竭。

.0003 肾病 15
CEP164 , ARG93TRP
Chaki 等人在患有肾结核 15 (NPHP15; 614845 )的 3 名受影响家庭成员中(2012)鉴定了CEP164基因中 2 个突变的复合杂合性：外显子 5 中的 277C-T 转换导致高度保守残基处的 arg93 至 trp (R93W) 取代，以及外显子 13 中的 1573C-T 转换导致在 gln525 到 ter (Q525X; 614848.0004 ) 替换中。两名患者分别在 8 岁和 9 岁时患有 NPHP，并且都患有一定程度的视网膜变性，其中 1 名儿童在 5 个月大时就法定失明。其中一名儿童还出现癫痫发作和发育迟缓。在 270 多个对照或外显子组变异服务器数据库中均未发现这两种突变。

.0004 肾病 15
CEP164 ,GLN525TER
讨论Chaki 等人在肾痨 15 (NPHP15; 614845 )患者中发现的CEP164基因中的 gln525-to-ter (Q525X) 突变(2012)，参见614848.0003。

.0005 肾病 15
CEP164 , ARG576TER
Chaki 等人在一名患有肾痨 15 (NPHP15; 614845 )的近亲父母出生的患者中(2012)在CEP164基因的外显子 15 中鉴定出纯合 1726C-T 转变，导致 arg576 到 ter (R576X) 的取代。该患者在 8 岁时患有 NPHP，并伴有视网膜变性、视网膜电图扁平、小脑蚓部发育不全、面部畸形、多指畸形、肝功能检查异常、支气管扩张和肥胖。在 7,019 名欧洲裔美国对照者中，有 1 人发现了这种突变。