谷氨酸受体，代谢型，7; GRM7
- MGLUR7
HGNC 批准的基因符号：GRM7
细胞遗传学位置：3p26.1 基因组坐标（GRCh38）：3:6,861,114-7,743,037（来自 NCBI）
▼ 描述
L-谷氨酸是一种主要的兴奋性神经递质，与离子型和代谢型谷氨酸受体相互作用。代谢型谷氨酸受体（mGluR） 是 G 蛋白偶联受体，根据序列同源性、假定的信号转导机制和药理学特性分为 3 组。II 组和 III 组 mGluR 与环 AMP 级联的抑制有关，但其激动剂选择性不同。GRM7 或 mGluR7，属于 mGluR III 组（Okamoto 等，1994）。GRM7 是哺乳动物中枢神经系统神经传递的重要突触前调节因子（Gee et al., 2014）。
▼ 克隆和表达
Okamoto 等人（1994） 分离编码大鼠 mGluR7 的 cDNA。预测的 mGluR7 蛋白与其他 mGluR 具有相同的结构特征，具有一个信号肽和一个大的胞外结构域，后面跟着 7 个跨膜结构域。该受体在氨基酸序列和激动剂选择性方面与 III 组受体 mGluR4（604100） 和 mGluR6（604096） 高度相似。大鼠脑组织原位杂交显示，与 mGluR4 和 mGluR6 不同，mGluR7 基因广泛表达。
吴等人（1998） 和马科夫等人（1996） 分离出编码 mGluR7 的人脑 cDNA。他们都报告称，预测的 915 个氨基酸的人类蛋白质与大鼠 mGluR7 具有 99% 的一致性。吴等人（1998） 指出，III 类人类受体 mGluR7、mGluR4 和 mGluR8（601116） 彼此之间具有 67% 至 70% 的蛋白质序列相似性，与 I 类和 II 类受体之间具有 42% 至 45% 的相似性。使用原位杂交，Makoff 等人（1996）发现mGluR7在人脑的许多区域表达，尤其是大脑皮层、海马和小脑。
通过数据库分析，Bjarnadottir 等人（2005） 在小鼠和鱼中鉴定了 GRM7 直系同源物。推导的小鼠蛋白含有913个氨基酸。
通过免疫组织化学分析，Friedman 等人（2009）表明Grm7在小鼠螺旋神经节神经元、柯蒂氏器毛细胞和前庭器毛细胞中表达。原位杂交仅检测到小鼠螺旋神经节神经元中的表达。对一名 83 岁纯音平均为 22 dB 的男性颞骨标本进行免疫组织化学分析，结果显示 GRM7 在螺旋缘、柯蒂氏器毛细胞和螺旋神经节神经元中表达。
吉等人（2014）指出GRM7所属的G蛋白偶联受体类别的特征是具有富含半胱氨酸的区域的大约600个残基的N端配体结合域和维纳斯捕蝇草结构域（VFTD），随后是大约260个残基的7次跨膜结构域和30至300个残基的细胞内C端结构域。信号传导是通过配体与 VFTD 结合介导的，VFTD 会产生构象变化，并通过细胞外富含半胱氨酸的结构域以及跨膜和细胞质结构域遗传。
▼ 基因结构
Bjarnadottir 等人（2005）确定GRM7基因含有9个外显子。
▼
Barbon 等人通过辐射混合分析进行绘图（2000） 将 GRM7 基因定位到 3p26.1-p25.2。
通过基因组序列分析，Bjarnadottir 等人（2005） 将 GRM7 基因定位到染色体 3p26.1。他们将小鼠 Grm7 基因定位到 6 号染色体。
▼ 基因功能
Gee 等人（2014） 发现了一种 GRM7 的药理学阻断剂，它与 VFTD 中的一个位点结合，并模仿了基因敲除小鼠模型中观察到的行为变化（参见动物模型）。他们表示，GRM7 似乎可以调节突触前 GABA 和 L-谷氨酸的释放，这可能解释了小鼠模型中描述的行为变化。
▼ 分子遗传学
Charng 等人在来自 2 个不相关家庭的 4 名患有神经发育障碍（伴有癫痫发作、张力减退和脑成像异常）的患者中（NEDSHBA; 618922）（2016） 鉴定了 GRM7 基因（604101.0001-604101.0003） 中的纯合或复合杂合错义突变。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。
2 名同胞，由近亲叙利亚父母所生，有 NEDSHBA、Reuter 等人（2017） 鉴定了 GRM7 基因中的纯合无义突变（W586X; 604101.0004）。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。这些患者是一项大型研究的一部分，该研究对 152 个患有神经发育障碍的近亲家庭进行了外显子组测序。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。马拉菲等人（2020）指出，这种突变发生在跨膜结构域的环上，预计会导致功能丧失。
在 3 名无血缘关系的先证者中，由近亲父母出生（家庭 4、5 和 6），其中包括 NEDSHBA、Marafi 等人（2020） 鉴定了 GRM7 基因的纯合突变（604101.0005-604101.0007）。有2个错义突变和1个无义突变。这些突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。在 gnomAD 数据库中，没有任何突变以纯合状态存在。尽管没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究，但作者预测了功能丧失的影响。马拉菲等人（2020） 假设 GRM7 功能的丧失将导致谷氨酸能途径的抑制作用丧失、谷氨酸过量释放和神经元过度兴奋，以及谷氨酸增加的直接神经毒性作用。
关联待确认
有关 GRM7 基因变异与年龄相关听力障碍之间可能关联的讨论，请参阅 ARHI2（612976）。
▼ 动物模型
Vadasz 等人利用基因组序列和表达分析（2007） 将 Grm7 鉴定为小鼠 6 号染色体上饮酒数量性状位点的候选基因。携带大脑中 Grm7 表达较低的基因型的小鼠在偏好饮酒行为测试中消耗更多的酒精。
研究发现，缺乏 Grm7 的小鼠在恐惧学习和厌恶行为方面存在缺陷（Gee et al., 2014），并且表现出焦虑和抑郁样行为减少（Cryan et al., 2003）。
▼ 等位基因变异体（7 个选定示例）：
.0001 神经发育障碍，伴有癫痫发作、肌张力减退和脑成像异常
GRM7、ILE154THR
2 个兄弟，由近亲沙特阿拉伯人（家族 014）出生，患有神经发育障碍，伴有癫痫发作、肌张力减退和脑成像异常（NEDSHBA；61） 8922），Charng 等人（2016） 鉴定了 GRM7 基因中的纯合 c.461T-C 转换（c.461T-C, NM_000844.3），导致 ile154 到 thr（I154T） 替换。该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。ExAC 或外显子组测序项目数据库中不存在该变体。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
马拉菲等人（2020） 指出，这种突变发生在配体结合域中高度保守的残基内。
.0002 伴有癫痫发作、肌张力减退和脑成像异常的神经发育障碍
GRM7、ARG658TRP
Charng 等人在 2 名患有神经发育障碍的同胞（BMGL 家族）中发现，神经发育障碍伴有癫痫发作、张力减退和脑成像异常（NEDSHBA；618922）（2016） 鉴定了 GRM7 基因中的复合杂合错义突变：c.1972C-T 转换（c.1972C-T，NM_000844.3），导致 arg658-to-trp（R658W） 取代，以及 c.2024C-A 颠换，导致 thr675-to-lys（T675K; 604101. 0003） 替换。这些突变是通过全外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与家族中的疾病分开。ExAC 或外显子组测序项目数据库中不存在这些变体。没有进行变异的功能研究和患者细胞的研究。
马拉菲等人（2020） 指出这两种突变都发生在跨膜结构域中高度保守的残基处。
.0003 伴有癫痫、肌张力减退和脑成像异常的神经发育障碍
GRM7、THR675LYS
用于讨论 GRM7 基因中的 c.2024C-A 颠换（c.2024C-A, NM_000844.3），导致 thr675 至 lys（T675K） 替换，Charng 等人在 2 名患有神经发育障碍（伴有癫痫、张力减退和脑成像异常）的同胞中发现了复合杂合状态（NEDSHBA; 618922）（2016），参见 604101.0002。
.0004 伴有癫痫发作、肌张力减退和脑成像异常的神经发育障碍
GRM7、TRP586TER
2 名同胞，由近亲叙利亚父母（家庭 MR005）所生，患有伴有癫痫发作、肌张力减退和脑成像异常的神经发育障碍（NEDSHBA；618922） Reuter 等（2017） 鉴定了 GRM7 基因中的纯合 c.1757G-A 转换（c.1757G-A, NM_000844.2），导致 trp586 至 ter（W586X） 取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。这些患者是一项大型研究的一部分，该研究对 152 个患有神经发育障碍的近亲家庭进行了外显子组测序。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
马拉菲等人（2020）指出，这种突变发生在跨膜结构域的环上，预计会导致功能丧失。该变体在 gnomAD 数据库中不以纯合状态存在。
.0005 伴有癫痫发作、肌张力减退和脑成像异常的神经发育障碍
GRM7、ARG658GLN
Marafi 等人发现，一名由近亲父母（家庭 4）出生的女孩患有神经发育障碍，伴有癫痫发作、肌张力减退和脑成像异常（NEDSHBA；618922）（2020） 鉴定了 GRM7 基因中的纯合 c.1973G-A 转换（c.1973G-A, NM_000844.4），导致跨膜结构域中高度保守的残基处 arg658 至 gln（R658Q） 取代（该突变在摘要中被称为arg685至gln。）该突变是通过外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，与该家族中的疾病分离。该变体在 gnomAD 数据库中不以纯合状态存在。先证者有 2 名类似患病的兄弟姐妹死亡；无法从这些患者身上获得 DNA。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
.0006 伴有癫痫发作、肌张力减退和脑成像异常的神经发育障碍
GRM7、GLU891LYS
一名 2 岁男孩，由近亲父母（家庭 5）所生，患有伴有癫痫发作、肌张力减退和脑成像异常的神经发育障碍（NEDSHBA；618922），Marafi 等人（2020） 鉴定了 GRM7 基因中的纯合 c.2671G-A 转换（c.2671G-A, NM_000844.4），导致 C 端胞内结构域中高度保守的残基发生 glu891 到 lys（E891K） 取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。该变体在 gnomAD 数据库中不以纯合状态存在。没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究。
.0007 伴有癫痫发作、肌张力减退和脑成像异常的神经发育障碍
GRM7、ARG659TER
一名近亲父母（家庭 6）出生的土耳其男孩患有伴有癫痫发作、肌张力减退和脑成像异常的神经发育障碍（NEDSHBA; 618922），Marafi 等人（2020） 鉴定了 GRM7 基因中的纯合 c.1975C-T 转换（c.1975C-T, NM_000844.4），导致跨膜结构域中的 arg659 至 ter（R659X） 取代。该突变是通过外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。该变体在 gnomAD 数据库中不以纯合状态存在。尽管没有进行变体的功能研究和患者细胞的研究，但预计会导致功能丧失。
