促性腺功能减退症 16 伴或不伴嗅觉丧失; HH16

先天性特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（IHH）是一种以 18 岁时性成熟缺失或不完全为特征的疾病，伴有循环促性腺激素和睾酮水平低下，且没有其他下丘脑-垂体轴异常。特发性低促性腺激素性性腺功能减退症可由促性腺激素释放激素（GNRH; 152760）释放、作用或两者兼而有之的孤立缺陷引起。其他相关的非生殖表型，例如嗅觉丧失、腭裂和感音神经性听力损失，发生频率各不相同。在存在嗅觉缺失的情况下，特发性低促性腺激素性性腺功能减退症被称为“卡尔曼综合征（KS）”，而在存在正常嗅觉的情况下，它被称为“正常特发性低促性腺激素性性腺功能减退症（nIHH）”（Raivio 等人总结，2007 年）。由于已发现家庭将 KS 和 nIHH 分开，因此该疾病在此被称为“伴有或不伴有嗅觉丧失（HH）的低促性腺激素性性腺功能减退症”。

有关伴有或不伴有嗅觉丧失的低促性腺素性性腺功能减退症的遗传异质性的讨论以及该疾病寡基因性的讨论，请参阅 147950。

▼ 临床特征

杨等人（2012）研究了一个分离常染色体显性嗅觉丧失性低促性腺素性性腺功能减退症的家族。先证者于17岁时因青春期衰竭而就诊，被发现具有完全性腺功能减退的特征，平均睾丸体积为2.5 mL，右侧隐睾；他没有小阴茎。嗅觉测量显示嗅觉减退，MRI 显示双侧嗅球发育不全，但下丘脑和垂体正常。他的血清睾酮、LH（152780）和 FSH（136530）水平非常低，并且 2 种促性腺激素对 GnRH 激发的反应很弱。他的姐姐 18 岁时因原发性闭经和青春期衰竭（坦纳乳腺 I 期）就诊。她的血清雌二醇、LH 和 FSH 水平非常低，并且嗅觉缺失。他们的父亲在 19 岁时接受了与嗅觉减退相关的青春期衰竭评估。21 岁时，他开始接受 GnRH 替代治疗，使促性腺激素和睾酮水平恢复正常；雄激素治疗取得了令人满意的男性化效果，但 5 年后，他的睾丸体积仍然很低，而且是无精症。注射 hMG 和 hCG 可诱导精子发生和生育能力。54 岁时，停止睾酮替代治疗 6 个月后进行的复查显示，他持续存在先天性促性腺激素缺乏症，睾丸体积较小，促性腺激素和睾酮水平较低。家人采访显示，父亲有2位姑姑也患有嗅觉缺失症、青春期发育不全、不孕，而他已故的父亲则患有孤立性嗅觉缺失症，

戴等人（2020）确定了 3 名中国 HH 患者，其中 2 名（患者 1 和 3）患有嗅觉丧失症，1 名（患者 2）无嗅觉丧失症。患者1和3有视觉缺陷（分别为高度近视和三色异常），患者2和3有隐睾，患者1有脊柱侧凸。

▼ 分子遗传学

Young 等人对 48 名患有嗅觉缺失性低促性腺激素性性腺功能减退症的先证者进行了全基因组微阵列分析，这些先证者在已知的卡尔曼综合征相关基因中没有突变，并且在标准核型分析中没有染色体异常（2012）鉴定出 1 个先证者具有杂合 231-kb 缺失，涉及 SEMA3A 基因（603961.0001）的最后 11 个外显子。RT-PCR 证明先证者受影响的父亲和姐妹中存在缺失；在 520 个对照中，通过微阵列分析未检测到该缺失。对受影响的家族成员中未删除的 SEMA3A 等位基因和 12 个已知的 HH 相关基因进行测序，没有发现任何其他突变。杨等人（2012）得出结论，SEMA3A 在嗅觉丧失性低促性腺激素性性腺功能减退症中发挥作用。

由于 Nrp1（602069）中缺乏功能性 Sema3a 结合域的突变小鼠具有类似卡尔曼综合征的表型，Hanchate 等人（2012）对 386 名无关的 KS 患者（包括 297 名男性和 89 名女性）的 SEMA3A 基因进行了测序。所有患者均患有嗅觉减退/嗅觉丧失 HH，并且已知 88 名患者（23%）的 5 个先前测试的 KS 相关基因中的 1 个携带杂合突变（KAL1，300836；FGFR1，136350；PROKR2，607123；PROK2，607002；和 FGF8，600483）。在 24 名患者中鉴定出 SEMA3A 中 8 种不同非同义突变的杂合性（参见例如 603961.0002 和 603961.0003），其中包括 2 名已知携带 PROKR2 突变的患者和 1 名分别携带 KAL1、FGFR1 和 PROK2 突变的患者。基于 Sema3a +/- 小鼠看似正常的生殖表型，Hanchate 等人。

Dai 等人在 2 名无嗅觉丧失的中国 HH 患者（患者 1 和患者 2）中（2020）鉴定了 SEMA3A 基因中的杂合错义突变（分别为 R197Q，603961.0004 和 R617Q，603961.0006）。在一名患有嗅觉缺失的 HH 患者（患者 2）中，他们在 SEMA3A 基因（603961.0005）中发现了杂合 V458I 突变。转染含有 R197Q 或 R617Q 突变的 SEMA3A 质粒，在 GN11 细胞中显示正常分泌，但缺乏 FAK 磷酸化，并且不能刺激 GN11 细胞迁移；转染V458I突变后，GN11细胞中的FAK分泌异常，无法磷酸化FAK，并且无法刺激GN11细胞迁移。Dai 等人发现，2 号患者的 CCDC141（616031）和 PROKR2 基因也存在杂合突变（2020）考虑该患者的寡基因遗传。