TN多凝集综合征; TNPS

半乳糖基转移酶缺乏症

▼ 描述

多聚凝集是指红细胞在接触几乎所有人类血清后发生凝集，但不接触自体血清或新生儿血清。这种情况在实验室的血型和交叉配血过程中变得明显（Beck，2000 年总结）。

Tn 多聚凝集综合征是一种获得性克隆性疾病，其特征是红细胞表面暴露 Tn 抗原后，天然存在的抗 Tn 抗体引起红细胞多聚凝集。只有一部分红细胞表达该抗原，该抗原也可以在血小板和白细胞上表达。这种情况可能发生在表现出无症状贫血、白细胞减少或血小板减少的健康个体中；然而，Tn 抗原与白血病或骨髓增生异常疾病之间也存在关联。Tn 抗原是一种不完全糖基化的膜糖蛋白，具有暴露的 N-乙酰半乳糖胺残基。Tn 抗原是 C1GALT1C1 失活的结果，C1GALT1C1 编码 T 合成酶正确发挥功能所需的分子伴侣（C1GALT1；610555），一种对 O-聚糖正确生物合成至关重要的酶。缺乏活性T-合成酶会导致GalNAc残基暴露，其中一部分残基被唾液酸化并形成唾液酸-Tn抗原（Vainchenker等人，1985年和Crew等人，2008年总结）。

▼ 临床特征

多塞特等人（1959）报道了一名 65 岁男性，因急性感染后贫血输血后出现持续性溶血性贫血。贫血伴有血小板减少和白细胞减少。实验室研究表明他的红细胞有自动凝集的倾向。洗涤红细胞的输注耐受性良好，患者对类固醇治疗反应良好。血清学研究表明，作用于他的红细胞的异常凝集素（抗体）存在于所有其他人类血清中，并且与 ABO 血型无关；多塞特等人（1959）将凝集素称为抗Tn。然而，新生儿的血清并未凝集患者的细胞。此外，患者的血清中含有一种针对其红细胞的特异性抗体，特别是当细胞用蛋白水解酶处理时。25名家族成员的红细胞中未发现Tn抗原。Dausset 等人提出的假设之一（1959）认为该患者的持续性溶血性贫血与患者细胞上的 Tn 抗原直接相关，并且是由于针对 Tn 抗原的抗 Tn 抗体的产生。Tn 抗原可以是稀有血型抗原，也可以是由疾病病原体揭示或修饰的抗原。

▼ 生化特征

Cartron 等人（1978）提出 3-β-D-半乳糖基转移酶的缺乏导致膜合成缺陷，这是 Tn 多凝红细胞的血清学和理化特性的原因。Tn 多聚凝集能力是一种获得性病症，其中存在 2 种红细胞群：一种是正常的，另一种是暴露有 Tn 隐抗原的。大多数正常成人血清中都存在抗 Tn 抗体。由于白细胞和血小板以及红细胞受到影响，因此贫血、白细胞减少和血小板减少是特征。Tn-多聚凝集能力有时与白血病有关或者是白血病前期状态。

Vainchenker 等人（1985）证明 Tn 抗原存在于 Tn 综合征患者的所有细胞系（红细胞、粒细胞和巨核细胞）的造血祖细胞上，表明该抗原存在于分化的早期阶段。

▼ 分子遗传学

Ju 和 Cummings（2005）表明 Tn 综合征与 COSMC（C1GALT1C1; 300611）的体细胞突变有关，COSMC 是 X 染色体上的一个基因，编码 T 合酶（C1GALT1）正确折叠所需的分子伴侣，从而发挥其全部活性。Ju 和 Cummings（2005）对 2 名 Tn 综合征患者的全血细胞中的 T 合酶和 COSMC 基因进行了测序，发现 T 合酶没有突变。然而，在 1 个个体中，他们发现 COSMC 基因有 2 个体细胞突变（300611.0002 和 300611.0003）；第二个个体携带不同的 COSMC 体细胞突变（300611.0001）。体外功能表达研究表明，突变导致 COSMC 伴侣功能丧失，导致所有谱系的血细胞上 T 合酶失活和 Tn 抗原表达。

克鲁等人（2008）在 2 名不相关的 Tn 综合征患者中发现了 C1GALT1C1 基因（300611.0004-300611.0005）中的 2 种不同的体细胞突变。Jurkat T 淋巴细胞中突变的表达导致细胞表达 Tn 抗原，表明 C1GALT1C1 功能丧失。对培养的正常和 Tn 阳性成红细胞的转录组分析揭示了基因表达的许多差异，包括 FABP5（605168）和 PLXND1（604282）转录水平降低，以及 AQP3（600170）水平升高。这些数据表明，T-合酶缺陷导致的O-聚糖结构的改变伴随着红系细胞中多种基因表达的改变。