血小板型出血性疾病，22; BDPLT22

血小板型出血性疾病 22（BDPLT22） 是一种常染色体隐性遗传性出血性疾病，是由于细胞内信号传导缺陷导致血小板聚集受损所致。 患者在最初的十年内出现自发性皮下出血和轻伤后出血过多。 尽管血小板形态异常，但血小板计数通常正常（Berrou 等人，2018 年总结）。

▼ 临床特征

贝鲁等人（2018） 报道了 2 名近亲兄弟姐妹，他们在 12 至 15 岁时被发现有过多的自发皮下出血和小伤口后大量出血。 其中一名患者在儿童时期患有慢性胃肠道出血，需要铁剂治疗。 尽管 1 名患者在年轻时血小板计数轻度下降，但血小板计数基本正常。 患者和未受影响的父母的其他造血谱系均正常。 血小板电镜检查显示患者存在一些异常，包括形态异常、血小板较大、巨核细胞碎片较大等碎片缺陷。

▼ 分子遗传学

在 2 名同胞中，由近亲父母所生，患有 BDPLT22，Berrou 等人（2018） 鉴定了 EPHB2 基因中的纯合错义突变（R745C; 600997.0005）。 该突变是通过全外显子组测序发现并经桑格测序证实的，与家族中的疾病分离。 对患者血小板的功能分析显示，血小板对 ADP 和凝血酶的聚集反应严重受损，血栓形成减少，颗粒分泌部分受损。 血小板整合素 IIb（607759）/IIIa（173470） 受体未激活。 对瑞斯托菌素的反应正常，血小板的α和致密颗粒水平正常。 在稳定表达人糖蛋白 VI（GPVI; 605546） 的大鼠嗜碱性白血病细胞中过度表达野生型和 R745C EPHB2 变体证实 EPHB2 R745C 突变损害了 EPHB2 自磷酸化。 然而，它对肝配蛋白配体诱导的 EPHB2 聚类没有影响，表明它不会干扰 EPHB2-肝配蛋白介导的细胞间接触。 总体而言，研究结果表明 EPHB2 变体损害了 GP VI 受体的激活和 IIb/IIIa 受体的下游信号传导。

▼ 动物模型

瓦亚普里等人（2015） 在小鼠血小板中发现了 Ephb2 基因的表达，并证明 Ephb2 在涉及接触依赖性和接触非依赖性信号传导的血小板活化中具有复杂的作用。 对来自缺乏细胞内区域的 Ephb2（LacZ 突变体）的小鼠的血小板进行的功能研究表明，细胞内区域的中断消除了血小板活化、颗粒分泌、钙动员、纤维蛋白原（参见 134820）结合和血栓形成。 这些功能缺陷与 PI3K 和血小板整合素 ITGA2B/ITGB3 的由内而外信号传导减少有关。 突变血小板中的缺陷扩散和凝块收缩表明，当纤维蛋白原与 ITGA2B/ITGB3 结合时，Ephb2 也可能参与由外向内的信号传导。 即使 Ephb2 在血小板表面的配体结合不受影响，也会发生这些变化。 突变小鼠表现出出血增加。