腹部肥胖代谢综合征1; AOMS1

代谢综合症 X

此条目中代表的其他实体：

腹部肥胖-代谢综合征数量性状基因座 1，包含
代谢综合征，预防，包含

细胞遗传学定位：3q27 基因组坐标（GRCh38）：3:186,300,000-188,200,000

▼ 说明

腹部肥胖、高甘油三酯、低水平的高密度脂蛋白胆固醇（HDLC）、高血压和空腹血糖水平升高有时被称为代谢综合征 X（Reaven, 1988）或腹部肥胖代谢综合征（Bjorntorp, 1991）。这种综合症可能影响近四分之一的美国成年人，被认为是一种名副其实的流行病（Ford 等，2002）。它是糖尿病（参见 125853 和 Haffner 等人，1992）和心血管疾病（Isomaa 等人，2001）的主要危险因素。病因复杂，由遗传和环境因素的相互作用决定。不同种族群体的患病率差异很大，其中墨西哥裔美国妇女的患病率最高（Park 等人，2003 年）。影响代谢综合征的其他因素包括年龄、吸烟、饮酒、饮食、

腹部肥胖代谢综合征的遗传异质性

AOMS2（605572）已被定位到染色体 17p12。AOMS3（615812）是由染色体 19q13 上的 DYRK1B 基因（604556）突变引起的。AOMS4（618620）是由染色体 1p36 上的 CELA2A 基因（609443）突变引起的。

▼ 生化特征

埃斯波西托等人（2003）检验了低血清 IL10（124092）浓度与肥胖女性代谢综合征相关的假设。与 50 名匹配的非肥胖女性相比，50 名肥胖女性的代谢综合征（以下 3 种或更多异常：腰围大于 88 厘米；甘油三酯大于 1.69 毫摩尔/升；高密度脂蛋白胆固醇小于 1.29 毫摩尔/升；血压大于 130/85 毫米汞柱；葡萄糖大于 6.1 毫摩尔/升）的患病率较高（52% vs 16%；P 小于 0）。 01）。作为一个群体，肥胖女性的 IL6（147620）、C 反应蛋白（123260）和 IL10 循环水平高于非肥胖女性。在肥胖和非肥胖女性中，患有代谢综合征的女性 IL10 水平均低于未患有代谢综合征的女性。

黄等人（2003）研究了 68 名非糖尿病女性青少年的血浆脂联素（605441）水平与血压之间的关系，这些青少年比以前的研究对象更年轻，代谢特征也更健康。他们发现收缩压与血浆脂联素水平呈负相关，孤立于代谢综合征的其他变量和冠状动脉疾病的其他危险因素。

Shulman 和 Mangelsdorf（2005）回顾了类视黄醇 X 受体异二聚体（参见 RXRA，180245）在代谢综合征中的作用。他们认为，RXR 激动剂调节多个许可伙伴的靶基因的能力意味着，此类化合物在体内可能具有作为几种重要代谢途径的全激动剂的药理学用途。小鼠肝脏特异性删除 RXR 会导致 RXR 异二聚体调节的所有代谢途径异常，这一观察结果强调了 RXR 的核心多效性作用。尽管 RXR 激动剂具有治疗价值，并且可能通过允许异二聚体的全激活来提供增强的效力，但这种优势可能会被较差的选择性所抵消。

▼ 其他特征

Bang 等人在 512 名韩国缺血性中风患者中（见 601367）（2005 年）发现，与颅外动脉粥样硬化性中风（77 名患者）和非动脉粥样硬化性中风（292 名患者）相比，颅内动脉粥样硬化性中风（143 名患者）与代谢综合征的组成部分之间存在显着关联。这种关联与高血压、腹部肥胖和高密度脂蛋白胆固醇水平尤其密切。

▼ 测绘

作为识别影响这些表型的主要遗传位点的第一步，Kissebah 等人（2000）使用 10-cM 图谱对分布在 507 个核心白种人家族的 2,209 名个体进行了全基因组扫描。使用方差成分连锁模型进行的基于谱系的分析表明，染色体 3q27 上的数量性状位点（QTL）与代表这些基本表型的 6 个性状（体重、腰围、瘦素、胰岛素、胰岛素/葡萄糖比率和臀围）密切相关（lod 得分范围为 2.4 至 3.5）。该 QTL 可能与染色体 17p12 上的第二个 QTL（605572）存在上位相互作用，该相互作用与血浆瘦素水平密切相关（lod = 5.0）。几个候选基因位于这两个区域。

毛里求斯的冠心病（CHD）、II型糖尿病（NIDDM；125853）和代谢综合征的患病率位居世界前列。弗兰克等人（2001）对印度东北部的 99 个孤立家庭进行了全基因组扫描，每个家庭都包含一名 52 岁之前患有 CHD 的先证者以及患有心肌梗塞或 NIDDM 的其他同胞。多点连锁分析揭示了染色体 16pter-p13 上的 CHD 基因座（lod = 3.06，P = 0.00017），该基因座与高压峰部分重叠。在同一位点，在 35 个印度起源的 NIDDM Pondicheria 大家族中发现了与 NIDDM 连锁的名义迹象。作者还在 3q27 上复制了先前描述的代谢综合征和糖尿病基因座（Kissebah 等，2000）。

Wilson 等人在一项针对 1,094 对女性异卵双胞胎的研究中（2006）发现中央脂肪量与 12q24 存在暗示性联系（lod 评分，2.2）；对从双胞胎队列中选出的 1,102 名个体进行的 SNP 分析提供了中央脂肪量与位于染色体 12q24 上的 2 个基因 PLA2G1B（172410）和 P2RX4（600846）之间的关联的证据，p 值分别为 0.0067 和 0.017。

堀田等人（2009）分析了 1,080 名代谢综合征患者和 528 名对照者的 85 个肥胖相关基因中的 336 个 SNP，发现 MKKS 基因（604896）中的 3 个 SNP rs1545、rs1547 和 rs2294901 与代谢综合征显着相关（p 值为 3.3 至 4.3 x 10（-5）；OR，1.45 至1.46）。对 1 个连锁不平衡块内 MKKS 基因（rs2294901、rs221667、rs6133922、rs6077785 和 rs6108572）中 5 个标记 SNP 的分析揭示了一种可预防代谢综合征的 TGAAA 单倍型（p = 0.0074）和一种与该疾病易感性相关的 CCGTT 单倍型（ p = 0.00070）。堀田等人（2009）表明 MKKS 基因的遗传变异可能会影响代谢综合征的风险。

▼ 分子遗传学

麦卡锡等人（2003）调查了冠状动脉疾病患者110个候选基因中的207个SNP，这些患者是代谢异常较多的人群。确定了 214 名男性和 91 名女性患者的异常数量（0 至 5），并通过序数回归分析评估了与每种多态性的关联。8个基因的多态性与整个人群的代谢综合征相关（P值范围为0.047至0.008）：LDLR（606945）、GBE1（607839）、IL1R1（147810）、TGFB1（190180）、IL6（147620）、COL5A2（120190）、SELE（131210）和 LIPC（151670）。7 个额外基因的变异显示出性别之间显着的基因相互作用。对男性和女性的单独分析显示，女性（P = 0.0003）与编码低密度脂蛋白受体相关蛋白相关蛋白 1（LRPAP1; 104225）的基因的沉默多态性有很强的相关性，但与男性（P = 0.292）无关。其他几个基因仅在女性中表现出相关性。只有 1 个基因 PRCP（176785）与男性显着相关（P = 0.039）。

在 632 名男性中，Robitaille 等人（2004）发现在患有腹部肥胖、高甘油三酯血症、高血浆 apoB（107730）和低 HDL 血浆水平（这些都是代谢综合征的组成部分）的患者中，PPARA 基因（V162L; 170998.0001）中 leu162 到 val 多态性的 val162 等位基因的频率增加。他们组中 V162 等位基因的频率约为 10%。

Rubin 等人对 716 名德国男性的 MTP 基因（157147.0009）的 I128T 多态性进行了基因分型（2006）发现，与野生型纯合子相比，不太常见的 thr128 等位基因携带者的餐后胰岛素水平显着较低，舒张压较低，糖代谢受损和 II 型糖尿病的患病率较低（125853）。Rubin 等人在一项针对 190 名 II 型糖尿病患者和 380 名对照者的病例对照研究中（2006）观察到具有 thr128 基因型的个体 II 型糖尿病的发病率显着降低；作者提出，MTP I128T 多态性的罕见等位基因可能对糖耐量受损、II 型糖尿病和代谢综合征的其他参数具有保护作用。

洛夫-格雷戈里等人（2008）评估了 HyperGEN 研究中 2,020 名非洲裔美国人的 CD36 基因（173510）的 36 个标签 SNP，并确定了 5 个与代谢综合征几率增加相关的 SNP（p = 0.0027 至 0.03；优势比，1.3 至 1.4）。相比之下，编码SNP rs3211938（173510.0002）导致纯合个体CD36缺陷，与预防代谢综合征以及高密度脂蛋白胆固醇升高和甘油三酯降低相关。另外 15 个 SNP 与 HDLC 相关（p = 0.0028 至 0.044）。洛夫-格雷戈里等人（2008）得出结论，CD36 变异可能影响代谢综合征相关的病理生理学和 HDL 代谢。

与腰臀比的关联

Okura 等人在 2,238 名中年（40-59 岁）和老年人（60-79 岁）日本人中进行了研究（2003）分析了雌激素受体-α（ESR1; 133430）多态性 PvuII 和 XbaI 与人体测量变量、脂肪量和脂肪量百分比之间的关系。他们发现，具有 XbaI AG 或 GG 基因型的中年女性的 BMI、脂肪量、脂肪量百分比和腰臀比（WHR）显着高于具有 AA 基因型的中年女性。相反，具有 GG 基因型的老年女性的腰围和脂肪量较低。大仓等人（2003）得出结论，XbaI多态性，特别是GG基因型，可能导致中年女性腹部肥胖的发生，但可能会减少老年女性的全身和腹部脂肪组织。

金等人（2004）检查了 PPARG2 基因（P12A; 601487.0002）的 pro12-to-ala 多态性对 1,051 名韩国女性的身体脂肪分布和其他肥胖相关参数的影响。PA或AA基因型个体的体重、脂肪量、脂肪百分比、BMI和腰臀比显着高于PP个体。在超重个体（BMI大于25）中，PA/AA与显着较高的腹部皮下脂肪、腹部内脏脂肪以及大腿上部和下部皮下脂肪相关；BMI 低于 25 的个体没有相关性。Kim 等人（2004）表明 PPARG2 PA/AA 基因型与超重韩国女性皮下和内脏脂肪面积增加有关。

乌科拉等人（2005）研究了 PTPN1 基因（176885）中的 SNP 对 502 名白人和 276 名黑人个体体内脂肪分布的影响。IVS6+82G-A SNP 上具有 GG 基因型的白人个体的体脂百分比、8 种皮褶测量值的总和以及四肢皮下脂肪含量显着高于具有 AA 或 AG 基因型的白人个体；然而，根据年龄、性别和脂肪量调整后，GG 个体的躯干与四肢皮褶比低于 AA 或 AG 个体。

贝克等人（2005）在最初确定为原发性高血压的 248 个家庭的 1,428 名成员中测试了 POMC 基因（176830）非编码区中的 3 个 SNP 与肥胖表型之间的关联。8246C-T（rs1042571）和 1032C-G（rs1009388） SNP 的基因型与年龄、性别、吸烟、运动、饮酒和 BMI 校正的 WHR 之间存在显着相关性：每个 T 或 G 等位基因以共显性方式与 0.2-SD 较高的 WHR 相关。贝克等人（2005）得出结论，POMC 位点的遗传变异影响身体脂肪分布。

▼ 动物模型

Masuzaki 等人（2001）创造了在脂肪组织中选择性过度表达 1 型 11-β-羟基类固醇脱氢酶（600713）的转基因小鼠，其程度与肥胖人类脂肪组织中发现的相似。这些小鼠的脂肪皮质酮水平增加，并出现内脏肥胖，而高脂肪饮食则加剧了这种肥胖。这些小鼠还表现出明显的胰岛素抵抗性糖尿病、高脂血症，令人惊讶的是，尽管有高瘦素血症，但仍表现出食欲亢进。脂肪细胞 11-β-羟基类固醇 1 型活性增加可能是内脏肥胖和代谢综合征的常见分子病因。

瓦尔塔尼安等人（2006）发现 Neil1（608844）基因敲除小鼠以预期的孟德尔比率出生，并且 Neil1 -/- 幼鼠的表型在生命的前 4 至 6 个月内保持正常。然而，在大约 7 个月时，雄性 Neil1 -/- 小鼠出现严重肥胖，而雌性 Neil1 -/- 小鼠则适度超重。突变小鼠还表现出血脂异常、脂肪肝疾病以及出现高胰岛素血症的倾向，类似于人类的代谢综合征。组织学研究显示，与野生型对照相比，Neil1 -/- 小鼠的肾脏出现明显空泡化，线粒体 DNA 稳态 DNA 损伤和缺失水平增加。

林等人（2007）发现大鼠脑室内注射葡萄糖可通过抑制肝脏 VLDL 分泌来降低循环甘油三酯。葡萄糖的作用需要其转化为乳酸，从而激活 ATP 敏感的钾通道并降低肝脏 Scd1（604031）活性。在饮食诱导的肥胖大鼠中，葡萄糖（而不是乳酸）的这些核心作用迅速消失。林等人（2007）表明大脑葡萄糖传感缺陷可能在代谢综合征的病因学中发挥关键作用。

比丁格等人（2008）培育了肝脏特异性 Insr（147670）敲除（LIRKO）小鼠，并观察到胆固醇胆结石形成的明显倾向，所有 LIRKO 小鼠在采用生石饮食 12 周后都出现胆结石。这种倾向至少由两种不同的机制造成：Foxo1 基因（136533）的去抑制，增加胆汁胆固醇转运蛋白 Abcg5（605459）和 Abcg8（605460）的表达，导致胆汁胆固醇分泌增加；胆汁酸合成酶的表达减少，特别是 Cyp7b1（603711），它对法呢醇 X 受体（NR1H4；603826）产生部分抗性，导致形成结石的胆汁盐特征。