液泡蛋白分选 13 同源物 C; VPS13C

液泡蛋白分选 13，酵母，C 同源物
KIAA1421

HGNC 批准的基因符号：VPS13C

细胞遗传学位置：15q22.2 基因组坐标（GRCh38）：15:61,852,388-62,060,446（来自 NCBI）

▼ 克隆和表达

Nagase 等人通过对从大小分级的成人脑 cDNA 文库中获得的克隆进行测序（2000）克隆了 VPS13C，他们将其命名为 KIAA1421。推导的蛋白质含有1,463个氨基酸。RT-PCR ELISA 检测到所有成人和胎儿组织以及所有受检查的特定大脑区域中 VPS13C 的表达。在大多数组织中表达处于中等水平，但在成人胰腺和肺以及胎儿肝脏和大脑中表达较低。

Velayos-Baeza 等人通过在数据库中搜索与 VPS13A（605978）相似的序列，然后对淋巴细胞系和脑 RNA 进行 RT-PCR，得出了这一结论（2004）克隆 VPS13C。他们鉴定了 2 个主要剪接变体，即变体 1A 和变体 2A，以及 4 种不同的 3 素末端剪接变体。变体1A编码推导的3,710个氨基酸的蛋白质，变体2A编码推导的3,753个氨基酸的蛋白质。VPS13C 与酵母 Vps13 和其他人类 VPS13 蛋白具有显着的相似性，主要是在 N 和 C 末端。Northern 印迹分析检测到变体 1A 在所有测试组织中表达，而变体 2A 仅在大脑中表达，但表达水平高于变体 1A。

水野等人（2007）鉴定了小鼠 Vps13c 并表征了几种脑特异性转录变体。

Lesage 等人在 HEK293 和 COS-7 细胞中（2016）发现 VPS13C 定位于早期内体、高尔基体、内质网和线粒体外膜。

▼ 基因结构

Velayos-Baeza 等人（2004）确定 VPS13C 基因包含 86 个外显子，其中包括 1 个替代外显子（外显子 81b），跨度为 208 kb。

▼ 基因功能

在细胞研究中，Lesage 等人（2016）发现 VPS13C 的敲低会导致线粒体核周重新分布和线粒体碎片，并与线粒体跨膜电位降低相关。VPS13C 沉默增强了 PINK1（608309）和 Parkin（602544）介导的线粒体自噬以应对线粒体损伤。

▼

使用辐射混合分析进行绘图，Nagase 等人（2000）将 VPS13C 基因对应到 15 号染色体。通过基因组序列分析，Velayos-Baeza 等人（2004）将 VPS13C 基因定位到染色体 15q21.3。他们将小鼠 Vps13c 基因定位到 9C 号染色体。

▼ 分子遗传学

Lesage 等人在 3 名无关的常染色体隐性早发性帕金森病 23（PARK23; 616840）患者中进行了研究（2016）鉴定出 VPS13C 基因中的双等位基因突变（608879.0001-608879.0005）。这些突变是通过纯合性作图和外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实。5 个突变中有 4 个是截短的。没有进行突变的直接功能研究；然而，体外细胞研究表明，VPS13C 的敲低会导致线粒体形态和功能异常。

▼ 等位基因变异体（5 个选定示例）：.

0001 帕金森病 23、常染色体隐性早发性
VPS13C、IVS61DS、TG、+2
Lesage 等人在一名患有常染色体隐性早发性帕金森病 23（PARK23; 616840）的近亲父母出生的土耳其妇女中（2016）鉴定出 VPS13C 基因的内含子 61（c.8445+2T-G, NM_020821.2）中存在纯合 T 至 G 颠换，导致剪接位点突变。该突变是通过纯合性作图和外显子组测序发现的，并通过桑格测序得到证实。在 dbSNP（版本 137）、1000 基因组计划、外显子组变异服务器或 ExAC 数据库或 200 条土耳其对照染色体中未发现该基因。几位未受影响的家庭成员，包括其中一位父母，都是该突变的杂合子。患者细胞显示出多个异常转录本的存在，证实该突变导致剪接缺陷。

.0002 帕金森病 23，常染色体隐性早发
VPS13C，4-BP INS，806CAGA
Lesage 等人在一名患有常染色体隐性早发型帕金森病 23（PARK23; 616840）的法国男性中进行了研究（2016）鉴定了 VPS13C 基因中的复合杂合截断突变：外显子 11 中的 4 bp 插入（c.806CAGA，NM_020821.2），导致移码和提前终止（Arg269SerfsTer14），以及外显子 69 中的 c.9568G-T 颠换，导致 glu3190 变为 ter（E319） 0X；608879.0003）替换。这些突变是通过纯合性作图和外显子组测序发现的，并通过桑格测序证实，并且在 dbSNP（版本 137）、1000 基因组计划、外显子组变异服务器或 ExAC 数据库中未发现。该患者的父母已去世，因此不可能进行分离分析，但他未受影响的妹妹的突变是杂合的。

.0003 帕金森病 23，常染色体隐性早发
VPS13C，GLU3190TER
用于讨论 VPS13C 基因外显子 69 中的 c.9568G-T 颠换（c.9568G-T，NM_020821.2），导致 glu3190-to-ter（E3190X; 60 8879.0003）替换，Lesage 等人在常染色体隐性遗传早发性帕金森病 23（PARK23; 616840）患者中以复合杂合状态发现（2016），参见 608879.0002。

.0004 帕金森病 23，常染色体隐性早发性
VPS13C，GLY1389ARG
Lesage 等人在一名患有常染色体隐性早发型帕金森病 23（PARK23; 616840）的法国女性中进行了研究（2016）鉴定了 VPS13C 基因中的复合杂合突变：外显子 37 中的 c.4165G-C 颠换（c.4165G-C, NM_020821.2），导致 gly1389 到 arg（G1389R）替换，以及外显子 4 中的 1 bp 缺失（c.4777delC; 608879.0005） 3，导致移码和提前终止（Gln1593LysfsTer7）。这些突变是通过纯合性作图和外显子组测序发现的，并通过桑格测序得到证实。尽管在 1 条对照染色体上发现了 G1389R，但在 dbSNP（版本 137）、1000 基因组计划、外显子组变异服务器或 ExAC 数据库中未发现它们。该患者未受影响的母亲有一种突变是杂合的，但无法获得其父亲的 DNA。

.0005 帕金森病 23，常染色体隐性早发型
VPS13C，1-BP DEL，4777C
讨论 VPS13C 基因外显子 43 中的 1-bp 缺失（c.4777delC，NM_020821.2），导致移码和过早终止（Gln1593LysfsTer7）， Lesage 等人在一名常染色体隐性早发性帕金森病 23（PARK23; 616840）患者中发现了复合杂合状态（2016），参见 608879.0004。